[发明专利]一种盐酸洛美沙星的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2‑甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品；所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入；所述乙基化反应温度进一步分为两段，先在80～90℃反应2h，再在100～105℃反应2h；所述水解反应是在冰醋酸和纯化水的存在下进行的。本发明的乙基化通过对反应温度进行调整，从而能够大大提高反应收率；本发明的水解反应用部分纯化水代替冰醋酸，这样不仅能够保证收率，而且大大降低了生产成本，减少了三废排放。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸洛美沙星的制备方法。

背景技术

盐酸洛美沙星（lomefloxacin）是日本北陆制药株式会社研制的第三代喹诺酮类抗菌药。它具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等，也可用于手术后感染。1987年赛尔公司获得在日本以外生产的许可，并于1989年底和1990年初先后在阿根廷和日本上市，时目前世界上上市的第一个喹诺酮类长效口服抗菌药。抗菌谱广，组织吸收分部良好，副作用小。

目前，合成盐酸洛美沙星的路线主要有以下三种：

路线A：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献1和文献2】。

该路线中，与2-甲基哌嗪缩合反应收率较低，且2-甲基哌嗪用量较大，导致生产成本较高，不适合工业化大生产。

路线B：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、螯合、与2-甲基哌嗪缩合、水解、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献3】。

该路线通过在缩合前增加一步螯合，以提高缩合的收率，然而，这样不仅增加了反应步骤，而且还会影响后续的水解，并且采用三乙酸硼也导致生产成本增加，同样不适合工业化大生产。

路线C：以2,3,4-三氟硝基苯为起始原料，经还原、缩合环合、乙基化、水解、与2-甲基哌嗪缩合、成盐得到盐酸洛美沙星【参见文献4】。

该路线采用先水解后缩合的改进提供了反应收率，但是仍然存在以下不足：（1）乙基化反应收率较低。（2）水解反应中冰醋酸的投料比相当大，超过了10倍摩尔，这样不仅导致生产成本较高，而且导致三废排放量大，对环境污染严重，不适合工业化生产。

文献1：日本专利文献JPS6165882A，公开日1986年4月4日。

文献2：美国专利文献US4528287A，公开日1985年7月9日。

文献3：“盐酸洛美沙星合成工艺改进”，王尔华等，《中国医药工业杂志》1991年第22卷第10期，第437-439页，1991年。

文献4：“盐酸洛美沙星合成工艺研究”，申永存等，《华西药学杂志》1997年第12卷第2期，第100-102页，1997年。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、对环境友好、收率较高的盐酸洛美沙星的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种盐酸洛美沙星的制备方法，它是以盐酸洛美沙星环合物为起始原料，经乙基化反应、水解反应、与2-甲基哌嗪缩合反应、成盐得到盐酸洛美沙星成品。

所述乙基化反应采用的乙基化试剂为溴乙烷，所述溴乙烷的加入方式为直接加入。

所述乙基化反应是在缚酸剂的存在下进行的；所述盐酸洛美沙星环合物与所述缚酸剂的重量比为1∶0.3～1∶1，优选为1∶0.6；所述缚酸剂优选为碳酸钠。