[发明专利]一种N-乙基-3-苯基丙胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种N‑乙基‑3‑苯基丙胺的制备方法，属于一种化合物的制备方法。在惰性气体保护下，将3‑苯基丙醛滴入乙胺盐酸盐的醇溶液中反应；达反应终点后，向该反应体系中，投入金属硼氢化物进行还原反应；控制温度‑20℃～15℃，向该反应体系中缓慢加入淬灭溶液，来终止反应，同时水解所生成的有机硼化物；对所生成的目标化合物N‑乙基‑3‑苯基丙胺或其相应的盐，进行分离、纯化。优点是避免了相关的叔胺及季铵盐副产物的产生；减小了反应对环境的影响，具有环保优势；操作安全、简便，对设备及操作人员的要求低、能耗小、安全性高，适于工业化；收率高，后处理简便宜行。

技术领域

本发明属于一种化合物的制备方法，具体是指一种廉价、温和、高效、适于工业化的N-乙基-3-苯基丙胺(式I)的制备方法。

背景技术

枸橼酸阿尔维林(alverine citrate)，是由英国Norgine公司研发的一种具有高选择性的钙离子通道调节剂。1996年首次在英国上市，主要用于治疗易激性肠综合征、肠痉挛、腹痛和由憩室病引起的疼痛、胆道痉挛，以及泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛等。

化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式I)，是合成枸橼酸阿尔维林的重要中间体(Scheme1所示，Ts＝对甲苯磺酰基、Ms＝甲磺酰基、Tf＝三氟甲磺酰基)。

目前，对化合物N-乙基-3-苯基丙胺的合成，主要有如下三种途径：

(1)由起始原料3-苯基丙醇(式II)在浓H₂SO₄和NaBr的作用下生成1-溴-3-苯基丙烷(式III)，1-溴-3-苯基丙烷再与乙胺水溶液反应，生成式I化合物(文献1、杨丹，张玉斌，王兰周，吉庆刚，枸橼酸阿尔维林的合成，中国医药工业杂志，2012,43(3)：164-166；文献2、张玉斌，吉庆刚，王兰周，一种新的枸橼酸阿尔维林制备方法，申请号：200910103386.8)。

(2)由3-苯基丙酰乙胺(式IV)经特定的还原剂(或特定的还原性催化剂)还原生成式I化合物(文献3、William J.Horgan,Propylamine derivatives,GB 2246778A；文献4、Darren Willcox,Ben G.N.Chappell,Kirsten F.Hogg,Jonas Calleja,Adam P.Smalley,Matthew J.Gaunt，A general catalyticβ-C–H carbonylation of aliphatic amines toβ-lactams，Science，2016，354(6314)：851-857；文献5、Shiori Hanada,Toshiki Ishida,Yukihiro Motoyama,Hideo Nagashima，The Ruthenium-Catalyzed Reduction andReductive N-Alkylation of Secondary Amides with Hydrosilanes:PracticalSynthesis of Secondary and Tertiary Amines by Judicious Choice ofHydrosilanes，J.Org.Chem.，2007,72(20)：7551-7559)。