[发明专利]一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

说明书

本发明涉及一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。该维格列汀杂质化合物具有式(I)所示的结构，其中，R₁为多卤代C₁‑C₄的低级烷基或CH₂R₃，R₃为包含一个N原子的5‑6元杂环基，该杂环基任选地可以被CN或CONH₂取代，该化合物作为有关物质的对照品或标准品，可以用于维格列汀制剂的质量控制中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途。

背景技术

维格列汀(Vildagliptin)是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的一类取代的吡咯烷类化合物，是具有选择性、竞争性、可逆的二肽基酶Ⅳ(DPP- Ⅳ)抑制剂。该药物通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。

维格列汀的化学名称：(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烷，结构式如下所示：

分子式为C₁₇H₂₅N₃O₂，分子量为303.40。

在药物研制和生成过程中，安全性是最重要的研究内容。其中杂质是药物质量研究，安全性研究，质量控制的重点。维格列汀控制的杂质主要为药物生成过程中未反应的原料，生成的中间体，化合物降解杂质和副反应产物。现有研究已经发现多种维格列汀杂质化合物。现有的维格列汀杂质化合物的结构式列于下表：

规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。现有的规定对高毒或基因毒性杂质的规定不充足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，通过对维格列汀杂质的进一步研究，可以更好地控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为多卤代C₁-C₄的低级烷基或CH₂R₃，R₃为包含一个N原子的5-6元杂环基，该杂环基任选地可以被CN或CONH₂取代；

R₂为CN或CONH₂；

优选地，R₁为多卤代甲烷或CH₂R₃，R₃为包含一个N原子的5元杂环基，该杂环基任选地可以被CN或CONH₂取代；

更优选地，R₁为二氯甲烷、三氟甲烷或CH₂R₃，R₃为或

进一步优选地，式(I)所示化合物为下式(II)或式(III)的化合物：