[发明专利]一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法

说明书

本发明公开了一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法，本发明利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama羟醛反应后，用硼氢化钠还原酮成醇，再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物；肉桂醛和埃文斯手性助剂与进行埃文斯羟醛反应后，先用二异丁基氢化铝还原，再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化；式9化合物与2,2‑二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的条件下得到片段式10化合物后，与片段式5化合物利用Grubbs二代催化剂作烯烃复分解反应，和在盐酸的条件下脱保护基得到Cryptofolione。

技术领域

本发明涉及一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法，具体属于有机合成领域。

背景技术

锥虫是一种寄生性类生物。在原生动物中，锥虫能够特征性地穿透另一生物体中的组织，主要以血液为食，对淋巴也有一定危害。这种行为能够引起许多疾病，如人中的锥虫病(南美洲的恰加斯病)，恶性贫血症(surra)，以及牛中的布鲁杆菌样疾病，均属于热带疾病，主要流行于非洲以及南美洲十五个热带国家。2014年11 月10日，美国热带医学和卫生学会警告，美洲锥虫病 (Chagas Disease)正肆虐美国，估计已有逾三十万人受感染。Cryptofolione的药理实验表明其具有显著地抗锥体虫活性。当 Cryptofolione的浓度达到250μg/mL，锥体虫的数量能够减少77％；其还对巨噬细胞和前鞭毛体形态的利什曼原属虫表现出一定的抑制作用。Cryptofolione还是G2checkpoint抑制剂，checkpoint是细胞分裂周期(cell cycle)中的一套确保DNA复制和染色体 (chromosome)分配质量的检查机制。是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA复制异常时，这类调节机制就被激活。G2是细胞分裂周期的第三个阶段。当离子辐射或者化疗杀死癌细胞时，这类负反馈调节机制就被激活，细胞便对对受损的DNA进行修复，从而减弱了治疗效果，而G2checkpoint抑制剂可以抑制这一过程，从而达到阻止这类负反馈调节机制对DNA修复的目的；而Cryptofolione作为G2checkpoint抑制剂便可以通过抑制当癌细胞分裂过程中DNA被破坏时checkpoint调节机制被激活，从而帮助提高离子辐射杀死癌细胞或者放疗杀死癌细胞的效果。由于Cryptofolione具有良好的生物活性，但是因为分离手段的限制以及自然界具有生物活性的天然产物的含量较低，从自然界获取具有生物活性的Cryptofolione的量有限，因此Cryptofolione一经分离就吸引了众多有机化学家的关注。