[发明专利]作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法。特别地，本发明提供了式(I)的吡啶二硫化物衍生物和其制备、药物组合物。所述吡啶二硫化物衍生物用于治疗胃肠疾病。其中，R¹、R²和R³，可以相同或不同，且独立地为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N。R¹为甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子，R²为甲基、甲氧基和氢原子，且R³为甲基和氢原子。

本申请是申请号为201380060025.4，申请日为2013年11月18日，发明名称为“作为酸分泌抑制剂的吡啶酮衍生物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及稳定的通式(I)的吡啶酮二硫化物衍生物、其制备和其用于治疗胃肠相关疾病的应用。

其中，R₁、R₂和R₃，可以相同或不同，且为烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、氢原子，并且X为CH或N。

R₁为甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基和氢原子。

R₂为甲基、甲氧基和氢原子，R₃为甲基和氢原子。

背景技术

胃肠道疾病如消化性溃疡、胃食管反流和由酸性胃液分泌过多导致的胃灼热为现代社会中普遍遇到的疾病。这些疾病如果不经控制有恶化的趋势并最终导致胃癌。起初对于该症状的治疗涉及使用组胺-H₂-受体拮抗剂如西咪替丁作为酸分泌抑制剂，这之后又产生了质子泵抑制剂(PPI)，统称为拉唑类(prazoles)。

绝大部分属于拉唑类化合物的质子泵抑制剂为苯并咪唑衍生物，其包含两个杂环部分，咪唑和吡啶，二者通过亚烷基亚磺酰基[-CH₂S(O)-]基团连接。作用模式涉及通过阻断壁细胞的(H⁺/K⁺)ATPase酶抑制胃内腔中的胃酸分泌，所述(H⁺/K⁺)ATPase酶负责胃酸产生并位于壁细胞分泌膜内。附带一提，拉唑类化合物本身不是该酶的活性抑制剂，但是其在壁细胞的酸室中转化为活性抑制剂。

Portugaliae Electrochimica Acta(2008),433-448公开在奥美拉唑情况下，非活性药物通过可能机制转化为其活性形式，该机制涉及质子化和水分子的去除以形成式(P1)的次磺酰胺(sulfenamide)中间体。该中间体可逆地与产生其的次磺酸反应并得到分子(P2)，其在苯并咪唑吡啶片段之间具有二硫键。(方案-1)

方案-1：次磺酰胺中间体和二硫化物形成的机制

如Acta Chemica Scandinavica(1989),43,536-548中所讨论的，用盐酸处理中间体(P1)还经历芳基氧断裂以获得吡啶酮衍生物(P3)(方案-2)。

方案-2：次磺酰胺(P1)至吡啶酮衍生物(P3)的反应

吡啶酮衍生物(P3)进一步被转化为化合物(P4)，其与二硫化物(P2)相似。在此，应当注意，已知吡啶酮衍生物(P3)为在发生于酸性环境中的拉唑类反应中不稳定的中间体，并且容易转化为二亚砜衍生物(P4)。