[发明专利]泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法

说明书

本发明属药物分析化学领域，具体涉及两种分析测定泮托拉唑钠及其合成起始原料5‑二氟甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑中潜在基因毒性杂质的方法。该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，采用质谱检测器进行分析测定；所述流动相为含有乙腈、甲醇和有机铵盐的水溶液；所述潜在基因毒性杂质的结构类型包括卤代甲基吡啶类、氮杂芳基N‑氧化物类、N‑酰化氨基苯类、芳香胺类以及硝基苯类化合物。该方法不仅能实现泮托拉唑钠及其合成起始原料中潜在基因毒性杂质的有效分离，并且能够对所述的基因毒性杂质进行准确的定量测定，方法的灵敏度高，专属性强；实验操作简便、快速，对泮托拉唑钠的质量控制和用药安全具有重要的意义。

技术领域

本发明属于药物分析化学领域，具体涉及两种潜在基因毒性杂质的分析测定方法，分别用于泮托拉唑钠及其合成起始原料5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑中潜在基因毒性杂质的分析和限度测定。

背景技术

泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，化学名为5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O，其结构式为：

泮托拉唑钠是一种质子泵抑制剂，能高度选择性地作用于DA-2受体，选择性作用于胃粘膜壁细胞，抑制细胞壁中H⁺/K⁺-ATP酶活性，使壁细胞内的H⁺不能转运到胃中，从而抑制胃酸的分泌。泮托拉唑钠是治疗消化性溃疡和急性胃黏膜病变所致出血的一种安全、有效的药物，对消化性溃疡和反流性食道炎有很高治愈率。该药在弱酸的条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定，不影响其他药物在肝内的代谢。该药具有较高的选择性和生物利用度，在国外已广泛应用于治疗消化性溃疡、卓-艾氏综合征及反流性食管炎等酸相关性疾病，并取得满意的疗效。泮托拉唑钠注射用粉针剂由德国百克顿(Byk Gulden)药厂(现更名为武田药厂)率先研制成功，于1994年10月在南非首次上市，商品名为潘妥洛克；并于1998年12月30日在我国获得行政保护，于2005年6月终止。到目前为止，SFDA已批准16家制药企业生产泮托拉唑钠原料药，共有141家制药企业获准生产其肠溶片、肠溶胶囊、粉针制剂及肠溶微丸胶囊等多种剂型的制剂。

关于泮托拉唑钠的合成，文献报道多数以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑为起始原料。涉及本品的化合物及合成工艺专利主要有：关于泮托拉唑钠的化合物专利是由BYK GULDEN LOMBERG公司于1984年6月16日申请(优先权日)，专利号为EP0166287；关于泮托拉唑钠一水合物的化合物专利为EP0533790。

潜在基因毒性杂质(Potential Genotoxic Impuriti,PGI)是指具有遗传毒性警示结构的杂质，但并未经实验测试模型验证。在此所说的“潜在性”是指遗传毒性的潜在性，而非杂质的潜在性。在泮托拉唑钠的合成过程中，所采用的起始原料2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，以及合成过程中可能产生的副产物泮托拉唑砜N-氧化物，其化学结构中存在潜在基因毒性的警示结构片段。同时我们还发现，泮托拉唑钠的另一起始原料5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑的合成路线中，涉及到多个化学结构中存在基因毒性警示结构片段的起始物、中间体和可能的副产物。这些具有潜在基因毒性的杂质结构及名称表示如下：

泮托拉唑钠中潜在基因毒性杂质的结构(杂质A、杂质B)：

5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑及其潜在基因毒性杂质的结构(杂质C～杂质H)：

5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑