[发明专利]一种抑制PRMT7的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种抑制PRMT7的化合物，其通式如下：在该化合物的一些实施方案中证明，该化合物能够对PRMT7产生较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞具有很好的抑制作用，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种抑制PRMT7的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基化是一种不可逆的修饰，其中精氨酸残基的胍基团在与S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)的反应中变成甲基化。这种修饰涉及信号转导，转录，RNA转运和RNA剪接。目前已经发现了四种不同类型的蛋白质精氨酸甲基转移酶，它们可以甲基化精氨酸胍侧链的氮原子。已研究发现了11种蛋白质精氨酸甲基转移酶，根据催化底物的精氨酸甲基化类型的不同，分为三种类型，I型包括PRMT1，PRMT2，PRMT3，PRMT4，PRMT6，PRMT8；II型包括PRMT5 and PRMT9；III型则是PRMT7。

PRMT7作为蛋白质精氨酸甲基转移酶，在细胞中的功能主要是通过修饰底物蛋白来完成。精氨酸甲基转移酶家族的酶对底物蛋白修饰位点有选择偏好性，一般是GRG、RGG或GR氨基酸序列中的R位点，这些位点大多出现在组蛋白和RNA剪切相关蛋白中，因此到目前为止发现这两类蛋白是细胞中被精氨酸甲基化修饰的主要底物。目前，已报道PRMT7可修饰H2A、H4R3、H3R2、Alba20、Sm和Dishevelled等蛋白。截止到目前，已发现PRMT7在染色质结构的调控、基因表达、细胞信号转导、蛋白质剪接体组装、迁移、抗药性、再生能力和多能性维持等方面起作用。目前已见将PRMT7的用于癌症治疗方面的应用，而未见有抑制PRMT7相关的物质，以及抑制PRMT7所起作用方面的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够抑制PRMT7活性的化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述抑制PRMT7活性的化合物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的组PRMT7抑制剂以及相应治疗癌症的药物。

本发明还有一个目的在于提供该PRMT7抑制剂的具体应用。

本发明提供一种抑制PRMT7的化合物，其通式如下：

其中，

R₁为独立的

R₂为独立的

其具体合成线路如下：

其制备方法，使2,4-二氯-5-氟嘧啶先后与原料A和原料B缩合，即得目标产物。

通过此制备方法，得到如下结构式：

制备得到的该丙烯酰胺类衍生物具有抑制PRMT7的效果，PRMT7作为蛋白质精氨酸甲基转移酶，在细胞中的功能主要是通过修饰底物蛋白来完成，对染色质结构的调控、基因表达、细胞信号转导、蛋白质剪接体组装、迁移、抗药性、再生能力和多能性维持等方面起到重要作用，在PRMT7受到抑制时，细胞内染色体结构则会发生异常，导致细胞无法正常分裂，对肿瘤细胞的无限增殖有明显的治疗作用，因此可以以该化合物为主要活性成分，添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成治疗癌症的药物。重点针对的癌症有包括前列腺癌、慢性粒细胞白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌。