[发明专利](S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇及其制备方法和应用，所述(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇，具有式Ⅰ所示化学结构：本发明利用廉价易得的原料4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑酮，采用生物酶法一步合成(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇，然后利用(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇通过两三步即可合成larotrectinib关键中间体(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷，具有收率高、操作简单、生产成本低、反应条件温和等优点，对实现larotrectinib的工业化具有极强的实用价值。

技术领域

本发明涉及(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，CAS号为：1218935-59-1，分子式为：C₁₀H₁₁F₂N，分子量为：183.20，化学结构式为：

该化合物是合成larotrectinib的关键中间体，目前larotrectinib的制备通常都是采用一定的工艺路线先合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，然后将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷进行后续合成，最终制得larotrectinib。

目前关于(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成报道，主要有以下几种合成路线：

1)专利WO2010/048314公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：

该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，以(-)-sparteine碱为手性诱导试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不仅需要在-78℃的低温下进行反应，还需要使用对于空气过于敏感的仲丁基锂，以及昂贵的醋酸钯和(-)-sparteine，反应条件苛刻，成本高昂，不适用工业化生产。

2)专利US20160168156公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：

该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，经过四步合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不仅路线较长，并且制备过程中需要使用价格昂贵的格氏试剂异丙基氯化镁，同时需要使用危险的三乙基硼氢化锂以及-78℃的低温反应，反应条件苛刻，成本高昂，不适用工业化生产。

3)专利CN104672121B公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：

该路线对路线2)进行了改进，采用1.4-二氟苯代替2-溴-1,4-二氟苯，用丁基锂代替异丙基氯化镁，使用还原剂硼氢化钠代替易燃的三乙基硼氢化锂，反应温度从-78℃提升到-50℃，最后采用柱层析分离得到产品，但是该方法的收率较低，也不适用工业化生产。