[发明专利]一种二氟胡椒环的制备方法

说明书

本发明涉及药物中间体的制备方法，特别提供了一种二氟胡椒环的制备方法，其合成过程如下：采用微通道反应器，将胡椒环溶液连续均匀泵入A模块进行预冷；同时将氟气混合气体连续均匀泵入B模块进行预冷；依次在C、D、E及F模块中混合反应，反应温度控制在‑40℃‑20℃，在5s‑10min保留时间下收集产物；产物经水洗、精馏分离纯化得到二氟胡椒环。该方法制备二氟胡椒环具有原子经济性高，反应快速，成本低，污染小，环保安全等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及微通道氟化反应，特别涉及一种二氟胡椒环的微通道氟化合成技术。

背景技术

二氟胡椒环(全称：2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂，化合物1)为无色液体，沸点129℃-130℃，是合成农用杀菌剂氟咯菌腈的关键中间体。闫潇敏等人(《世界农药》，2010，32(3)，36-38)介绍了氟咯菌腈的合成方法。其中二氟胡椒环的常用合成方法为氟氯交换法，如下反应式所示，胡椒环(化合物2)先经氯化生成二氯胡椒环(化合物3)，然后氟化生成二氟胡椒环。氟氯交换法为化合物上氟原子的经典方法，其缺点为原子经济性差，需要经过两步反应才能得到产物。二氟胡椒环的合成氯化过程中需要用到氯化试剂如氯气，五氯化磷，三氯化磷等氯化试剂，造成反应时间长，后处理复杂，废气产量大。氟化过程需要用到氟化钾、氟化氢三乙胺作为氟源，高沸点溶剂环丁砜等，反应时间长，温度高，造成后处理含盐量较大，环丁砜难以回收利用等缺点。

由此可见，探索操作简单、绿色环保的氟化技术仍是制备二氟胡椒环环节亟待解决的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术存在的缺点，提供一种直接氟化的气液反应制备氟化物的方法。该发明方法具有原子经济性高，反应快速，成本低，污染小，环保安全的特点。

本发明采用如下反应式所示方法，采用微通道反应器装置对化合物2直接进行氟化生成产物1。

本发明制备二氟胡椒环的合成方法，其合成过程如下：

(1)溶液及气体配制过程：称取胡椒环溶于甲酸或乙腈溶剂中，配成质量分数为5％-50％的胡椒环溶液，此溶液中再加入质量分数为胡椒环的0.1％-10％含三氟酸性催化剂，摇匀待用；调节氟气和氮气的流量，使两者混合，氟气的质量分数为5％-50％，待用；

(2)微通道反应过程：微通道反应器包括A、B预冷模块和C、D、E、F反应模块，将胡椒环溶液连续均匀泵入A模块进行预冷，速率为1ml/min-100ml/min；同时将氟气混合气体连续均匀泵入B模块进行预冷，速率为1ml/min-100ml/min，氟气摩尔量是胡椒环的2.0-3.0倍；依次在C、D、E及F模块中混合反应，反应温度控制在-40℃-20℃，在5s-10min保留时间下收集产物；

(3)后处理过程：产物经水洗、精馏分离纯化得到二氟胡椒环。

所述的微通道反应器为碳化硅材质。

所述的胡椒环在溶液中的质量分数为5％-25％。

所述的含三氟催化剂为三氟乙酸或三氟甲磺酸，以及两者混合物；催化剂用量为胡椒环质量的1％-5％。

所述的氟气在氮气中的质量分数为5％-15％。

所述的反应温度为-20℃-0℃。

所述的反应保留时间5s-60s。