[发明专利]一种(R)-吡喹酮中间体及(R)-吡喹酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种(R)‑吡喹酮中间体及(R)‑吡喹酮的制备方法。所述方法为以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下，以1～4颗直径为8～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中反应20～60分钟，加入氯乙酰氯，继续反应5～30分钟；反应结束后混合物经石油醚和乙酸乙酯淋洗，重结晶得到(R)‑吡喹酮中间体；中间体经铁催化还原得(R)‑1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉，其与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下，以1～6颗直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中进行酰胺化‑环合反应。反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)‑吡喹酮。本发明反应条件温和、操作简便、污染少、产品收率高、对映选择性好，具有较好推广应用前景。

技术领域

本发明属于药物及中间体制备技术领域，具体涉及一种无溶剂机械球磨条件下的(R)-吡喹酮中间体及(R)-吡喹酮的制备方法。

背景技术

吡喹酮又名环吡异喹酮，为广谱抗寄生虫病用药，因其疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便等特点，现在已经成为治疗多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮药物一般是以消旋体的形式给药，其中(R)-吡喹酮是有效杀虫成分，而(S)-吡喹酮为无效成分，具有苦味和一定的副作用。尽管世界卫生组织呼吁使用(R)-型体给药，并将优先生产(R)-吡喹酮列在其2008–2013战略计划中，但多年来(R)-吡喹酮化学合成收率低、成本高、三废排放量大等工艺难题一直未能有效解决。迄今，(R)-吡喹酮的文献报道方法主要有酶催化水解法，手性拆分法及不对称合成法三类，具体如下：

1)酶催化水解法

利用喹啉衍生物或二氢异喹啉衍生物为原料，在腈基水解酶，D-氨基酸氧化酶，或脂肪酶/蛋白酶等酶的水解作用下高选择性的得到(R)-吡喹酮中间体，后经还原、(胺化)、酰化、环合等操作制得(R)-旋吡喹酮。如文献：CN:104557911A，CN:103160562A，CN:103333942A，US:9139859B2，CN:103333931A等。

式1腈基水解酶催化法制备(R)-吡喹酮

式2 _D-氨基酸氧化酶催化法制备(R)-吡喹酮

式3脂肪酶/蛋白酶催化法制备(R)-吡喹酮

腈基水解酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺需要使用氰化钠剧毒试剂；D-氨基酸氧化酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺，虽然能够获得高对映选择性的产品，但反应步骤长，总收率低，且需使用水合肼类毒性物质及邻苯二甲酰亚胺试剂，反应原子经济性较低；脂肪酶/蛋白酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺，总产率较高，但反应条件苛刻，且需使用大量环境不友好的二氯亚砜试剂，限制其在工业化生产上的应用。

2)手性拆分法

利用二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、S-萘普生等手性拆分试剂对消旋吡喹酮中间体D、E、F进行拆分得到对应的R-型吡喹酮中间体，经后续酰化、环合反应得到(R)-吡喹酮。如文献：化学试剂，2016，38(12)，1153-1156；CN:105753865A，Tetrahedron:Asymmetry,2014,25:133-140，WO2016/0878765A1，Org.Biomol.Chem.,2013,11:4921-4924等。

式4手性拆分吡喹酮中间体D制备(R)-吡喹酮

式5手性拆分吡喹酮中间体E制备(R)-吡喹酮

式6手性拆分吡喹酮中间体F制备(R)-吡喹酮