[发明专利]一种(R)-吡喹酮中间体及(R)-吡喹酮的制备方法

权利要求书

1.一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下，以1～4颗直径为8～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，以10～30Hz的研磨频率下室温下反应20～60分钟，随后加入氯乙酰氯，在同一研磨频率下继续反应5～30分钟，反应结束后将反应混合物经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，再重结晶得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，其反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的5％～30％，优选为8％～25％，手性催化剂为式(L1)所示的硫脲类催化剂、式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂、式(L3)所示的脯氨醇类催化剂或式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚催化剂的任意一种，其结构式如下所示：

3.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1：1～3.5：1～3，优选为1：1.5～3：1～2.5。

4.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物；碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～3倍，优选为1.2～2.5倍。

5.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝，氯化钠中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物，助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.8～5.0：1，优选为4.9：1。

6.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇或正丁醇中的一种，重结晶溶剂体积与(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品质量比为8.9～25.7：1；重结晶温度为40～80℃。

7.一种以权利要求1所述的(R)-吡喹酮中间体制备(R)-吡喹酮的方法，其特征在于包括如下步骤：将(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉经铁催化还原制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，再将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下，以1～6颗直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，在10～30Hz研磨频率下室温经酰胺化-环合反应10～60分钟，反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)-吡喹酮，柱层析溶剂为体积比为2：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，其反应方程式如下：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1～3：1，优选为1.2～3：1。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于碱选自三乙胺、二氮杂二环辛烷、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物，优选为三乙胺或氢氧化钠；碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1～3：1，优选为1.5～3：1。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝及氯化钠中的一种，优选为硅胶，助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1：2.5～2.7，优选为1：2.68。