[发明专利]一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法

说明书

本发明提供一种4‑氟‑5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚的制备方法，利用2‑氟‑3‑卤代‑6‑硝基甲苯为原料，与醇经取代反应制备2‑氟‑3‑GO取代基‑6‑硝基甲苯，然后与原乙酸三酯经缩合反应得到1‑(2‑氟‑3‑GO取代基‑6‑硝基苯基)‑2‑烷氧基丙烯，再经还原‑环化反应得到4‑氟‑5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚。本发明方法安全绿色，操作简便，成本低，选择性高，最终产物收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

盐酸安罗替尼(Anlotinib Hydrochloride)，是一种我国自主研发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。盐酸安罗替尼于2015年获得美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定，目前用于晚期NSCLC三线治疗的Ⅲ期研究(ALTER-0303)并成功达到治疗终点，并已进入中国CFDA快速评审通道，有望成为中国晚期NSCLC三线治疗标准，并于治疗卵巢癌、子宫内膜癌和其它多种癌症如软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌中呈现出良好的治疗前景。

西地尼布(Cediranib)，又称为AZD2171，是阿斯利康公司开发的一种泛血管内皮生长因子(pan-VEGF)受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，西地尼布和奥拉帕尼(Olaparib)复配可以用于治疗复发性卵巢癌，且两药有很好的协同作用和耐受性，疗效和尼拉帕尼相当，但是具有用药方便，治疗成本低等优点。

而4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)是制备盐酸安罗替尼和西地尼布的关键中间体。

盐酸安罗替尼、西地尼布和4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)的结构式如下所示；

专利文献CN101809012A描述了三种盐酸安罗替尼的合成路线，专利文献CN103275069A和CN102603718A提出了西地尼布的制备方法，其中均使用4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚作为关键中间体，但是关于4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法报道较少。目前，其制备方法主要报道如下：

专利文献US2011257395和WO2008053221描述了4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，以2,3,4-三氟硝基苯为原料，和乙酰乙酸叔丁酯于强碱醇钠存在下制备2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸叔丁酯，然后和Triton B(N,N,N-三甲基苯甲铵氢氧化物)反应取代硝基对位氟原子制备2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸叔丁酯，再经硫酸水溶液水解脱羧得到1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)丙基-2酮，经保险粉还原环化制备4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚，报道总收率为50.3％，反应过程描述为以下合成路线1。

中国专利文献CN102603718A以2,3,4-三氟硝基苯为原料，和乙酰乙酸乙酯于强碱乙醇钠存在下制备2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸乙酯，然后于浓盐酸和冰醋酸组成的混酸下水解脱羧得到1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙基-2酮，在和苄醇取代硝基对位氟原子制备1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯基)丙基-2-酮，经保险粉还原环化得到5-苄氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚，再经钯炭催化氢解得到4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚，报道总收率为44.3％，反应过程描述为以下合成路线2。

以上两种方法制备路线步骤多，2,3,4-三氟硝基苯和乙酰乙酸酯碳负离子发生取代反应时，硝基邻位和对位的氟原子反应活性相当，选择性低，产品纯化要求高。另外所用2,3,4-三氟硝基苯、强碱、Triton B等价格高，水解脱羧耗酸量大，废水量大，环保性差，不利于绿色工业化生产和成本降低。