[发明专利]一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法

权利要求书

1.一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物与通式为GOH的醇经取代反应制备式Ⅲ化合物；所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；

其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl、Br或I；通式为GOH的醇和式III化合物结构式中，G具有相同的含义，为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；

(2)于溶剂B中或无溶剂的存在下，在催化剂1的作用下，式Ⅲ化合物与原乙酸三酯经缩合反应得到式Ⅳ化合物；所述溶剂B为环己烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或原乙酸三酯中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1为Lewis酸；

其中，式IV化合物结构式中，R为甲基或乙基，G的含义与式III化合物结构式中G的含义相同；

(3)于溶剂C中，在催化剂2的作用下，式Ⅳ化合物经还原-环化反应得到4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)；所述溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；所述催化剂2为钯炭或兰尼镍。

2.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1。

3.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂、醇和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。

4.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述取代反应温度为60-150℃。

5.根据权利要求4所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述取代反应温度为80-110℃。

6.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：

a、所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；

b、所述催化剂1为氯化锌、氯化铁、氯化铝或氯化亚铜；所述催化剂1的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～10％；

c、所述原乙酸三酯为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；所述原乙酸三酯和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1。

7.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缩合反应温度为20-100℃。

8.根据权利要求7所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为60-80℃。

9.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-25):1。

10.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(3)中钯炭的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5％～10％；兰尼镍的质量为式Ⅳ化合物质量的5％～25％。

11.根据权利要求10所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，钯炭的质量为式Ⅳ化合物质量的1％～5％，钯碳中钯的质量含量为5％；兰尼镍的质量为式Ⅳ化合物质量的10％～15％，兰尼镍中镍的质量含量为50％。