[发明专利]一锅法合成氯诺昔康中间体的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。该方法以5‑氯‑3‑甲基磺酰胺噻吩‑2‑羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6‑氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑2H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑3‑羧酸甲酯‑1,1‑二氧化物。本发明利用烷基化和环合两步反应一锅法合成氯诺昔康中间体，避免使用硫酸二甲酯、氢化钠等危险试剂，且反应过程中无危险气体生成，减少了副反应的发生，改善了生产环境，保证了生产安全，简化了操作，提高了产物收率。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。

背景技术

消炎镇痛药氯诺昔康是由挪威Nycomed公司研制的，并被列入世界卫生组织制定的镇痛阶梯方案。氯诺昔康可以口服也可以注射，主要用于由类风湿性关节炎，风湿性关节炎或常规手术、腰痛等引起的轻中度疼痛的治疗。

氯诺昔康的重要中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的合成路线有以下两条：

路线一：挪威Nycomed公司1997年在丹麦上市的合成路线：

该路线以2,5-二氯噻吩为起始原料，经氯磺化、甲胺化、N-烷基化、环合等6步反应制得到氯诺昔康的中间体6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物，该合成路线总收率0.45％。该合成路线中烷基化用到了氢化钠，副反应较多，收率较低，反应中生成氢气，比较危险。浙江震元制药有限公司在上述合成路线的基础上，进行了工艺改进，N-烷基化时以相转移催化剂/氯乙酸甲酯代替钠氢/碘乙酸甲酯，提高了收率；环合反应更换溶剂系统使收率达到77％。但是总收率还是很低，而且路线较长，污染严重等，不适合于工业化生产。

路线二：中国专利CN1699372A公开一种消炎镇痛药一锅法合成氯诺昔康中间体的方法：

该方法以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯为原料，在水和甲醇相中，同时加入碳酸钠水溶液和甘氨酸甲酯盐酸盐水溶液，制备6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯；再由6-氯-3-磺酰胺基乙酸甲酯噻吩-2-甲酸甲酯与甲醇钠溶液反应，过滤，加入氢氧化钠水溶液和硫酸二甲酯反应，制得6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。该专利对于路线一有较大改进，缩短了工艺路线，简化了操作，但是仍然用到有剧毒的硫酸二甲酯，对环保及劳动保护压力均较大，原料成本仍然比较高。

中国专利CN104031071A公开一种氯诺昔康及中间体的制备方法，该方法以5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯为起始物料，由5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯与肌氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应，然后在甲醇钠溶液中发生环合反应，制备得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。该专利虽然缩短了合成路线，但操作过程仍然复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法，简化了操作，避免了危险气体生成及剧毒原料的使用，提高了产品的收率。

本发明所述的一锅法合成氯诺昔康中间体的方法：以5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物；

其合成过程如下：

其中：