[发明专利]一种用于制备具有抗肿瘤活性的钌配合物的配体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种用于制备具有抗肿瘤活性的钌配合物的配体及其制备方法和用途，通过在钌配合物中引入HIF‑1α抑制剂YC‑1，可以将具有生物活性的钌(II)和HIF‑1α抑制剂YC‑1同时递送至缺氧肿瘤细胞，以希望通过多种机制表现其抗癌活性，从而提高化疗药物的治疗效果；通过细胞毒活性研究表明此类芳烃‑钌配合物具有较好的抗肿瘤活性，尤其对于缺氧肿瘤细胞有着明显优于常氧肿瘤细胞的细胞毒性，而在此类芳烃‑钌配合物设计以及产生药效的过程中配体作为关键中间体发挥着关键作用。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种用于制备具有抗肿瘤活性的钌配合物的配体及其制备方法和用途。

背景技术

缺氧是大多数肿瘤的标志，它影响肿瘤生物学的许多方面。肿瘤组织中氧含量降低导致缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)蛋白的积累。通过调节与肿瘤代谢，血管生成，转移，增殖和分化相关的各种基因的表达，HIF-1α在肿瘤发生过程中发挥重要作用，HIF-1α已成为治疗肿瘤血管生成和癌症的重要靶标。1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑(YC-1)是一种有效的HIF-1α抑制剂，正在开发作为靶向HIF-1和肿瘤血管生成的新型抗癌剂。

肿瘤属于危害人类健康的重大疾病之一，前期以顺铂等为代表的铂类抗肿瘤药物在肿瘤疾病治疗中发挥着十分重要的作用，随着研究的深入越来越多的研究发现，非铂类抗肿瘤化合物也能表现出良好的治疗效果，且缓解甚至避免了铂类抗肿瘤药物带来的一些副作用或者克服铂类抗肿瘤药物所产生的耐药性，而钌类抗肿瘤药物认为是最具潜力的替代之一。其中，钌(II)-芳烃有机金属配合物是近些年来最为引人关注的研究方向，显示出巨大的癌症治疗潜力。此外，芳烃-钌(II)配合物中配位的配体可以提供更多调节其药理学性质(例如亲脂性和动力学性质)的可能。

而开发新型抗肿瘤药物，尤其是高活性，具有一定特异性的抗肿瘤药物，一直是追求的目标。而对于金属配合物抗肿瘤药物，其配体(作为制备抗肿瘤配合物的关键中间体)也起着重要的作用。

发明内容

一类新的芳烃-钌配合物，它可以将生物活性的钌(II)和HIF-1α抑制剂YC-1递送至缺氧肿瘤细胞，以期通过多种机制表现其抗癌活性，从而提高化疗药物的治疗效果。

一种芳烃-钌配合物，其结构如式I所示：

其中R表示0-6个取代基，分别独立的选自H或C_1-6的烷基；其中R优选为H、甲基、异丙基；

X、Y分别表示卤素，其中卤素优选F、Cl、Br、I，更优选为Cl。

式I的芳烃-钌配合物更优选为具体配合物1、2或3；配合物1-3的结构式如下：

一种式I所示芳烃-钌配合物的制备方法：包括用适量的有机溶剂将配体L1溶解于烧瓶中，向其中加二卤(芳基)钌(II)二聚体(优选为[(arene)RuCl₂]₂、[(C₆H₆)RuCl₂]₂、[(C₆Me₆)RuCl₂]₂)，常温搅拌4小时，待原料反应完全后，柱层析分离(洗脱剂为DCM∶MeOH＝80∶1)，得到式I所示芳烃-钌配合物。有机溶剂优选为DCM或甲醇。

所述式I所示芳烃-钌配合物的制备方法还可以包括YC-2和/或配体L1的合成步骤；

YC-2的合成步骤包括：用DMF将YC-1和丁二酸酐溶于烧瓶中，加入TEA，50℃下反应4小时。待反应液冷却后，旋蒸除去DMF，加入适量水和DCM萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得YC-2。