[发明专利]CD20、FCGRIIA及FCGRIIIA基因在弥漫大B细胞淋巴瘤预后中的用途

说明书

本发明公开了CD20、FCGRIIA及FCGRIIIA基因在弥漫大B细胞淋巴瘤预后中的用途。所述的CD20,FCGRIIA及FCGRIIIA基因序列中分别含有与利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关的基因位点，所述的基因位点分别位于人类第11号染色体的第60458830位核苷酸处(CD20)、人类第1号染色体的第161514689位核苷酸处(FCGRIIA)以及人类第1号染色体的第161549644位核苷酸处(FCGRIIIA)；当第11号染色体的第60458830位核苷酸处为T，当人类第1号染色体的第161514689位核苷酸处为A或当人类第1号染色体的第161549644位核苷酸处为A时，利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤预后较差。本发明的提出为肿瘤的个体化医学，包括预警、预测、早期筛查和诊断以及个体化治疗，提供了一种有效技术手段。

技术领域

本发明涉及与利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关的基因位点，具体的本发明涉及CD20、FCGRIIA及FCGRIIIA基因序列在预测利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤疗效中的用途。本发明属于肿瘤生物治疗技术领域。

背景技术

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31％，在亚洲国家占NHL大于40％，在临床表现、组织形态及预后情况等方面具有较大的异质性。研究报道60％的DLBCL能够治愈，然而仍有40％的DLBCL患者并不能从现今的治疗中最大获益，如何鉴别出这部分患者并给予更有效的治疗，一直是该领域核心的研究目标。

近年来，个体化治疗的观念被越来越多的医生所接受，在DLBCL的诊治领域，国际肿瘤学界仍然在寻找着针对每一位患者的最佳治疗方案。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgGl免疫球蛋白，包括人源Fc段和鼠源可变区Fab段。主要通过抗原抗体结合及补体作用后所介导的一系列免疫反应完成，是迄今为止临床上应用最广泛和最成功的单抗之一。然而，由于个体遗传差异的影响，一些DLBCL患者在治疗过程中出现对利妥昔单抗疗效降低的现象，严重影响了治疗的效果。目前无论是单药还是联合化疗利妥昔单抗治疗确切的效应和耐药机制仍不十分明确。其耐药性不仅与肿瘤的特异性改变有关，也与宿主的免疫效应相关。

利妥昔单抗确切的耐药机制目前尚不明确，但有研究报道抗体依赖细胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxieity,ADCC)是潜在的耐药机制。ADCC是一种抗原抗体结合后，通过与携带Fcγ受体的细胞(如NK细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等)起作用的免疫效应。人类FCGRIIIA基因上的一个单核苷酸多态(Single nueleotidepolymorphism，SNP)能导致FCGRIIIA受体158位残基上的缬氨酸与苯丙氨酸的颠换。目前，我们正在开展一项考察FCGRIIIA 158V/F与应用利妥昔单抗的DLBCL患者疗效反应相关性的研究，涉及亚洲、欧洲等国家地区人群。研究结果提示，FCGRIIIA 158V/F能够预测应用利妥昔单抗治疗的DLBCL患者的疗效，对亚洲人尤为明显；还有3项研究考察了FCGRIIIA158V/F与骨髓抑制等不良反应的相关性。此外，相关学者报道了FCGRIIA基因多态性与利妥昔单抗预后的关系。

当利妥昔单抗与CD20结合后即易位到细胞膜内的脂阀，推测脂阀结构上的变异可能在利妥昔单抗耐药方面起重要作用：已有研究显示恶性B细胞可以出现脂阀变异，并且NHL细胞的脂阀鞘糖脂含量与利妥昔单抗治疗的敏感性有关。体外实验发现他汀类药物的应用可通过抑制胆固醇的合成、破坏脂阀的结构而导致ADCC抵抗。

本发明对DLBCL治疗应答组与非应答组的CD20,FCGRIIA,FCGRIIIA等基因序列进行比对分析。今后便可通过在治疗前对DLBCL患者在该段基因序列进行检测进而预测利妥昔单抗的疗效。不仅为适合应用利妥昔单抗进行治疗的DLBCL患者提供了个体化治疗的依据，同时也降低了不建议应用利妥昔单抗进行治疗的DLBCL患者的经济费用，具有重要意义和巨大的应用前景。

发明内容