[发明专利]一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂含有硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂。此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物。本发明缓释制剂中的主药用量占片重的0.1％‑50％。本发明采用湿法制粒制备的硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐缓释制剂释放行为受胃肠道蠕动速度等影响较小，释放缓慢，可以维持较为平稳的血药浓度，具有毒副作用小，服用方便和提高生物利用度等优点。本发明用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。本发明的制备方法工艺简单，稳定，易于批量生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。

背景技术

已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：

与例如NMDA受体和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体等氨基酸神经传递素受体相互作用。还已知该化合物刺激大脑的可溶性尿苷酰基环化酶(GCase)。因此，此化合物适用于神经保护和实现认知增强。还已知此化合物刺激大脑的可溶性尿强认知。参见例如美国专利第6，310,052号。已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。根据此专利处方制备了两种以羟丙基甲基纤素K100M为缓释材料的缓释制剂，根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明两种缓释制剂的最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率均低于90％，不满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。具体数据见说明书附图七。因此我们引入一种新型的缓释材料——山嵛酸甘油酯，它是一种新型脂质类缓释材料，作为缓释制剂的缓释基质其优势在于：(1)适用于广泛的压片工艺：直接压片、湿法制粒和热熔制粒；(2)非pH依赖型药物释放；(3)无乙醇相关的药物突释；(4)通过扩散机制进行释药，避免突释效应；(5)不经消化，高生理耐受性；(6)有全球公认和商业化产品中使用历史。我们将缓释材料山嵛酸甘油酯引入到硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或者硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐成缓释制剂中，最终优化处方的体外释放平缓且完全，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。

已申请的专利201610342152.9描述了以羟丙基甲基纤维素为缓释材料的缓释片，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求，但其在Beagle犬体内的药动学试验中显示，血药浓度较低，AUC较小，生物利用度较低。

本发明提供的缓释制剂在Beagle犬体内的药动学试验中显示，与专利201610342152.9中的缓释片相比，其血药浓度升高，AUC增大，生物利用度提高，且具有明显的缓释效果。

阿尔茨海默病的病人的表现为记忆障碍，对时间和地点的定向力逐渐丧失，计算能力障碍，理解力和判断力下降，语言障碍，思维情感障碍个性和人格改变，行为障碍。其中很明显的一种表现就是遗忘和理智缺失，因此阿尔茨海默病及轻度认知障碍的病人不能像正常人一样按医嘱服药，本发明将药物做成缓释制剂能减少服药次数，提高依从性，方便患者服用。

本发明制备的缓释制剂提高了药品的顺应性，降低毒副作用，用于治疗阿尔茨海默病。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。