[发明专利]一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法

说明书

本发明提供了一种循环法合成3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸的方法，该方法用过量的5,6‑O‑异亚丙基‑抗坏血酸与碱及烷基化试剂在高沸点极性非质子溶剂中进行反应，反应结束后，用低极性非质子溶剂萃取，低极性非质子溶剂萃取液经水洗处理后，浓缩制得3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸，高沸点极性非质子溶剂萃取余液被补足碱和烷基化试剂，可继续进行下一批的合成3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸的反应，3‑O‑烷基‑5,6‑O‑异亚丙基抗坏血酸经脱保护后即制得3‑O‑烷基抗坏血酸。该方法选择性好，原料反应完全，总收率高，几乎无有机废物排放，合成成本大幅度下降，具有极大的工业应用价值。

技术领域

本发明属于精细有机化工领域，涉及合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，具体是指循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，并可进一步制得3-O-烷基抗坏血酸。

背景技术

抗坏血酸可以抑制黑色素的形成，保持肌肤美白。但由于其容易被氧化，其在化妆品里的应用受到了限制。当其3位的羟基被修饰后，其稳定性就会大大提升。其中一种在化妆品中得到广泛应用的产品是抗坏血酸乙基醚(3-O-乙基抗坏血酸)。抗坏血酸乙基醚pH值为4.0-6.0，接近人体皮肤pH值(4.5-6.5)。故含抗坏血酸乙基醚的化妆品很适合人体皮肤使用。文献中报道的合成抗坏血酸乙基醚的方法很多，主要可分“一步法”和“三步法”。

“一步法”是指抗坏血酸直接在碱性条件下和烷基化试剂在合适温度下进行反应。早期的一步法由抗坏血酸钠与卤代烷在极性非质子溶剂中直接反应(Can.J.Chem.1965,43,450；J.Med.Chem.1988,31,793)。文献(Heterocycles2005,66,579)利用硫酸酯做烷基化试剂，三乙胺做碱，在醇中回流反应一步制得坏血酸乙基醚。尽管一步法工艺简单，但其致命缺点是产物副反应多，提取困难，需柱层析法分离提纯，收率低。如欧洲专利EP086554和日本专利JP2005320310均采用柱层析分离。中国专利CN101130534A采用强碱性阴离子交换树脂进行离子交换达到分离提纯的目的。

“三步法”是：第一步将抗坏血酸的5,6位羟基保护得到5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。第二步用5,6-O-异亚丙基抗坏血酸与烷基化试剂反应制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸。第三步脱去3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的异亚丙基制得3-O-乙基抗坏血酸。第一步反应，在酸催化下，丙酮与抗坏血酸反应得到5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，是有机化学中常规的反应(例中国专利CN102453052A和CN103588759A)。中国专利CN103113333B提出在第二步反应中，5,6-O-异亚丙基抗坏血酸在碱作用下，在DMSO中烷基化试剂在35-45℃下反应12-24h生成5,6-O-异亚丙基-3-O-乙基抗坏血酸，萃取分离后，以抗坏血酸计得到的总收率为65％。其中，烷基化试剂的用量为抗坏血酸的1-2倍。该方法反应时间长，烷基化试剂用量较大。即造成了原料的浪费，也会产生大量的副产物，从而给产物的分离带来了困难。中国专利CN105367524A提出在第二步反应中，5,6-O-异亚丙基抗坏血酸与烷基化试剂在叔胺中回流反应制得3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸，收率为88％。其中，烷基化试剂的用量为抗坏血酸的1.1倍。该反应由于烷基化试剂过量，也会产生副产物和造成原料浪费。第三步中酸催化下脱保护方法也为有机化学中常规方法。

发明内容

本发明的任务是提供一种循环法合成3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基抗坏血酸的方法，使其具有环境友好，操作简便，绿色环保，无原料浪费，总收率高等特点，增强其工业应用价值，从而克服现有技术三步法中第二步反应的不足。