[发明专利]一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法

说明书

本发明提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至‑4～5℃乙腈中，滴加N,N‑二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；上述步骤(2)具体为：将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜。

技术领域

本发明涉及有机药物合成技术领域，更加涉及一种替比培南酯中间体的技术领域。

背景技术

替比培南酯作为碳青霉烯类抗生素的新成员，对革兰阳性、阴性菌均具有较强抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属及粘膜炎莫拉菌(布兰汉球菌属)敏感，对青霉素敏感的耐药肺炎链球菌与流感嗜血菌的疗效较好。替比培南酯细粒剂，是世界上第一个口服给药的碳青霉烯类抗生素，具有临床用药的顺应性强、抑菌浓度低、不易导致细菌耐药性的出现、副作用小、用药安全性高等优点，可用于儿科病人耳、鼻、喉与上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎等。

替比培南酯是侧链和母核相接，然后经过一系列反应获得，替比培南酯侧链的合成是整个合成路线中的难点和重点。

针对上述情况，本发明提供一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法。

发明内容

本发明提供一种替比培南酯中间体的制备方法，所述制备方法的步骤在于：

(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至-4～5℃，滴加N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；

(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；

上述步骤(1)中，化合物2为：

化合物3为：

上述步骤(2)具体为：

将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜；反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次；通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱监控原料反应完全后，终止反应；泄压，通氮气5min，放出反应液；抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min；分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层，经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮析晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品。

作为本发明的一种实施方式，所述化合物3的制备方法如下：

(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；

(2)将步骤(1)制备得到的3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和氧化剂加入到水中，然后加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入二氯甲烷搅拌十分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；

(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；

(4)将步骤(3)得到的二硫化物和三苯基膦，盐酸和乙醇混合搅拌升温至一定温度后，保温反应至原料转化完全后，反应液升温至一定温度后减压浓缩至干，趁热加乙醇溶解后，温度降至低温，缓慢滴加异丙醚，保温一段时间后，过滤，烘干得化合物3。

作为本发明的一种实施方式，所述活化的硅胶柱中为胍活化的硅胶。