[发明专利]一种替比培南酯中间体及其原料的制备方法

权利要求书

1.一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤在于：

(1)氮气保护下，将化合物2和化合物3加入到冷却至-4～5℃乙腈中，滴加N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂并反应，待反应结束后，加水升温至0～5℃，保温搅拌过滤，滤饼经无水乙醇打浆，减压烘干得到中间体化合物4；

(2)将中间体化合物4经过加氢反应得到中间体化合物1；

上述步骤(1)中，化合物2为：

化合物3为：

上述步骤(2)具体为：

将化合物4、纯化水、碳酸氢钠、5％钯碳和正丁醇加入高压反应釜；反应釜抽真空、置换氮气三次，开动搅拌，再用氢气置换三次；通氢气升压至表压0.38～0.45MPa，升温至20～25℃，保温反应3h，薄层色谱监控原料反应完全后，终止反应；泄压，通氮气5min，放出反应液；抽滤，滤液在氮气保护下用1M盐酸调节pH至5.6±0.15，搅拌5min；分液，取水层，有机层用60ml水萃取一次，合并水层，经活化的硅胶柱进行纯化，收集产物；在氮气保护下降温至0～5℃，缓慢滴加丙酮析晶，保温搅拌，过滤；固体用0～5℃丙酮淋洗，然后在40～50℃真空干燥12h得类白色产品；

所述活化的硅胶柱中为胍活化的硅胶；

所述胍活化的硅胶的制备方法如下：

(1)将120g硅胶置于含有600mL为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；

(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100mL去离子水，并加入10mg的1,1,3,3-四甲基-2-(3-三甲氧基硅烷基丙基)胍，50℃恒温下反应24h，即可制得胍活化的硅胶；将胍活化的硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥。

2.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法如下：

(1)在四氢呋喃溶液中，2,3-二溴丙胺溴酸盐在BuLi催化剂作用下，反应生成1-氮杂[1.1.0]丁烷；然后在硫代乙酸的作用下发生开环反应和盐酸的水解反应，得到3-巯基氮杂丁烷盐酸盐；

(2)将步骤(1)制备得到的3-巯基氮杂丁烷盐酸盐和氧化剂加入到水中，然后加入饱和碘酸钾溶液，经薄层色谱检测反应结束后，加入二氯甲烷搅拌十分钟，分液，取水层，用30wt％氢氧化钠溶液调节酸碱值为9，过滤，烘干得固体；

(3)将步骤得到的固体(2)与2-甲硫基噻唑啉发生偶联反应得到二硫化物；

(4)将步骤(3)得到的二硫化物和三苯基膦，盐酸和乙醇混合搅拌升温至一定温度后，保温反应至原料转化完全后，反应液升温至一定温度后减压浓缩至干，趁热加乙醇溶解后，温度降至低温，缓慢滴加异丙醚，保温一段时间后，过滤，烘干得化合物3。

3.权利要求2所述一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述活化的硅胶柱的洗脱液为甲醇和乙酸乙酯按照体积比为4：1的混合物。

4.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3和化合物2的摩尔比为(1.05-1.1)：1。

5.权利要求1所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述氢化反应中氢气压力表压为0.38～0.45MPa，反应温度20-30℃。

6.权利要求2所述的一种替比培南酯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氧化剂选自碘化钾、碘化钠、双氧水、碘中的一种。