[发明专利]一种瑞戈非尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种瑞戈非尼的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氟‑4‑硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺发生反应，经水合肼还原生成中间体Ⅰ；后将中间体Ⅰ、3‑三氟甲基‑4‑氯苯胺在催化剂催化下与碳酸亚乙酯进行“一锅”反应，经后处理得瑞戈非尼纯品。本发明的方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼的制备方法。

背景技术

瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国Bayer Healthcare公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga。本品可抑制促进癌组织生长的多种激酶，包括VEGFR1-2、PDGFR-β、FGFR1和KIT等，进而抑制肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖，临床上适用于转移性结肠直肠癌的治疗。其化学结构式如下所示：

目前关于瑞戈非尼的合成已报道的几种制备方法，如下：

技术方案1：专利WO2005/009961A、WO2008/89388、WO2008/58644、WO2011128261、WO2011130728、WO2012012404、US2006/58358、US2005038080、CN 105218440、CN104910067、刘亚方等(精细化工中间体，2012，42(6)31-34)，苏鹏等(药学临床研究)，郑德强等(中国医药工业杂志，2016,47(5)528-530)等报道了一种制备瑞戈非尼的方法，在该路线成醚反应中，按照上述文献具体报道的方法，虽然反应只有一步，但反应需要在氮气严格保护和以DMA做溶剂下进行，副反应很多，极易产生与氨基对接和酚被氧化的副产物，后处理繁杂，产物纯化较难，需要柱色谱分离提纯，收率不高，不适用于工业化生产。并且该反应需要使用光气或者异氰酸酯的合成需要使用光气、双光气或三光气。光气是一种剧毒气体，副产物对生产设备腐蚀严重，对环境污染大，给环保和劳保都带来了巨大压力，只能在特定的工厂生产和使用。后期研究开发双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]替代光气，但这两种原料都是在反应过程中分解为单光气参与反应，没有从本质上解决光气剧毒，污染环境等固有问题，存在严重的安全隐患。同时双光气本身作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大的危险性；三光气性质极为活泼且有剧毒，难以控制三光气与反应溶剂发生作用生成各种杂质，且难以保证工业生产安全。

技术方案2：王亚博(中国抗生素杂志2015年8月第40卷第8期，590-592)等文献报道将对氨基苯磺酸为起始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应得目标化合物。

该法合成瑞戈非尼收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且N,N'-羰基二咪唑价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。

技术方案3：中国专利CN 106083711公开了一种瑞戈非尼的合成方法，该方法将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，得到中间体，与4-氨基-3-氟苯酚发生酰胺化反应，得到中间体，与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺发生烷基化反应，然后经后处理得瑞戈非尼。该法总体收率较低，在成醚反应中用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺，合成成本较高，污染较大，并且氯甲酸苯酯的合成产率较低，同时产物的纯化还需要柱层析分离方法，经济性太差；该合成过程虽然避开使用三光气，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害，工业生产危险巨大，且对环境不友好。