[发明专利]一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物及其用途

说明书

一种可提高口服他汀类药物生体可用率的医药组合物，该医药组合物包含他汀类药物、酸碱值调节剂、代谢酵素安全抑制剂和修饰释放性的包衣或涂层，该酸碱值调节剂可将吸收药物的肠胃道pH值调节而使该医药组合物由于生体可用率提高，所以因个体差异造成的体内血中浓度变异小，药物吸收量的增加可变异范围变小，药物的严重副作用如横纹肌溶解等的严重甚至致死副作用降低，药物安全性增加；这一特殊剂型设计不但使可能致死的严重副作用降低，也可延长作用时间，减少给药次数，可大幅降低因为病人忘记服药所造成的治疗失败。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是关于一种可提高口服他汀类药物生体可用率 的医药组合物及其用途。

背景技术

高血脂是新陈代谢缓慢、饮食过量或者家族性心血管疾病患者的困扰，欧 美国家因为饮食热量高，肥胖症、冠状动脉粥状硬化、心脏疾病等疾病发生机 率高于其他国家，过去十年间，心血管疾病也为美国十大死因之一，台湾近几 年因为中风或心脏病导致死亡的数据也在攀升中，因此降低血脂对健康是很重 要的。

他汀类药物(statins，HMG-CoA还原酶抑制剂)是常用的降血脂药物，可抑 制胆固醇前驱物甲羟戊酸(mevalonate)的合成，此为胆固醇生合成的速率决定 步骤(rate-limiting step)，因此常用来治疗高胆固醇血症(hypercholesterolemia)， 预防心血管疾病(cardiovascular disease)，他汀类药物中的阿托伐他汀 (Atorvastatin，商品名为)，1985年由辉瑞药厂(Pfizer)合成出来，在2003 年的统计中是历史上销售最好的处方药。除了降血脂外，他汀类药物还能抑制 血管发炎，成为广效用途药，甚至取代昔日的万用药阿司匹林(aspirin)。

阿托伐他汀(pKa＝4.46)的代谢路径包含阶段I(PhaseΙ)与阶段II(Phase Π)，原型药阿托伐他汀会进行CYP3A4代谢形成活性代谢物2-羟基阿托伐他 汀酸(2-OHatorvastatin acid)与4-羟基阿托伐他汀酸(4-OH atorvastatin acid)， 或者被CYP3A4、UGT1A1及UGT1A3代谢成不具药理活性的阿托伐他汀内 酯(atorvastatin lactone)、2-羟基阿托伐他汀内酯(2-OH atorvastatin lactone) 与4-羟基阿托伐他汀内酯(4-OHatorvastatin lactone)(参见图1)。在体内约 有70％的总活性代谢物会去抑制HMG-CoA还原酶藉此产生疗效，而且活性 代谢物2-羟基阿托伐他汀酸和4-羟基阿托伐他汀酸，在体外实验中证明，对 于HMG-CoA还原酶的抑制效果亦相当于阿托伐他汀的原型药。也有文献报导说阿托伐他汀的代谢物亦属于pH依赖型(pH-dependent)化合物，因为在肠胃 道环境中，它会在酸式(acid form)与内酯式(lactone form)的间进行非酵素 性(non-enzymatically)转换。目前已知的UGT酶抑制剂水飞蓟宾(Silybin)属 于黄酮类(flavonoids)，在临床上常用来当抗氧化剂(antioxidants)、抗癌药 (anticanceragents)，甚至当作保肝药物(hepatoprotectants)，亦有文献报导Silybin 对于阶段I(PhaseΙ)与阶段II(PhaseΠ)药物代谢酵素皆会产生药物交互作 用，在体外，水飞蓟宾可抑制一系列的UGT酶如UGT 1A6、UGT 1A9，且 对于UGT 1A1有很高的抑制效果。

如何藉由加入UGT抑制剂降低阿托伐他汀转化成不具活性的阿托伐他汀 内酯(atorvastatin lactone)、2-羟基阿托伐他汀内酯(2-OH atorvastatin lactone) 与4-羟基阿托伐他汀内酯(4-OH atorvastatin lactone)，而提高体内有效浓度 及生体可用率(bioavailability)，是本发明要解决的课题。