[发明专利]一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种2（3）‑对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物的结构式如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示：其中，R为C2~3烷二胺基、N‑甲基取代C2~3烷二胺基、4‑N取代哌嗪基、末端取代C1~3烷胺基或吗啉基；X为O或N。在吲哚并喹啉，苯并呋喃喹啉，5‑N‑甲基化吲哚并喹啉，以及5‑N‑甲基化苯并呋喃喹啉化合物母体骨架化合物母体骨架的A环上引入对甲硫基苯乙烯，再在11位上引入不同的胺基侧链，可与NRAS RNA G‑四链体相互作用，具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康和生命安全的重大疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者高达600万人左右。因此，抗肿瘤药物的研究与开发一直都是药物研究领域的热点，而寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗肿瘤药物是药物研究开发的重要方向之一。

NRAS基因又名成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因，位于RAS/RAF/MEK/ERK途径，与多种肿瘤的发生发展有关，尤其与黑色素瘤发病密切相关。NRAS在黑色素瘤中是一个重要的致癌基因，其突变在黑色素瘤生物学中占据着核心地位。 NRAS基因编码的是Ras激酶，以Ras激酶为靶标设计的小分子抑制剂往往难以克服NRAS频繁突变所带来的耐药性问题。根据文献报道，NRAS mRNA的5’UTR 区存在一段可以形成G-四链体的富含鸟嘌呤的序列，该区域对后续的翻译过程起着重要的调控作用，直接从基因层面抑制NRAS的翻译，是一种全新的抗黑色素瘤药物研发策略。然而据目前的报道，以NRAS RNA G-四链体靶点的的化合物非常少，因此，发展NRAS RNA G-四链体小分子配体具有重要的意义。根据报道，与G-四链体相互作用的小分子具有以下结构特点：有平面的芳环结构；一条或多条可以与G-四链体的Loop结合的可质子化的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与癌基因DNA G-四链体结构相互作用，抑制癌基因转录表达，从而抑制癌细胞的增殖。

吲哚并喹啉类化合物是一类具有抗炎，抗菌，抗肿瘤等多种生物活性的生物碱，具有四个平面芳环的结构，其中quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从非洲灌木Cryptilepis sanguinolenta中首次分离出来。根据本实验室课题组的报道，此类吲哚并喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005,48,7315-7321；J.Med.Chem.2007,50,1465-1474； J.Med.Chem.2008,51,6381-6392)可以与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，亦可以抑制癌基因启动子c-myc的转录表达，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。

虽然吲哚并喹啉类化合物具有良好的抗肿瘤效果，但目前已报道的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体的选择性和活性仍有待提高，尤其是对RNA G-四链体的选择性。同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗肿瘤方面的应用仍存在较大的限制。

因此，开发一种针对G-四链体具有较好选择性和活性的吲哚喹啉类化合物具有重要的研究意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有吲哚喹啉类化合物选择性差、活性低的缺陷，提供一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物。本发明提供的衍生物具有较好的选择性和活性，且毒性小，抗肿瘤效果好。

本发明的另一目的在于提供上述衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种2(3)-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：