[发明专利]一种阿维巴坦中间异构体的回收方法

说明书

本发明涉及一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，属于药物合成和回收处理技术领域。为了解决现有的回收复杂的问题，提供一种阿维巴坦中间异构体的回收方法包括在弱碱性物质存在下，将(2S，5S)‑5‑((苄氧基)胺基)哌啶‑2‑甲酸酯与氨基保护基Boc₂O进行反应生成中间产物；在含钯催化剂存在下进行催化加氢还原反应；再在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到相应的酮类中间产物；在敷酸剂存在下，使式I化合物与苄氧胺基盐酸盐进行缩合反应，再脱保护反应，得到最终产物式I化合物。本发明具有高效回收且工艺路线简单，反应条件温和对环境污染少的优点。

技术领域

本发明涉及一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，属于药物合成和回收处理技术领域。

背景技术

阿维巴坦(英文名：Avibactam)是一个可以与酶可逆性共价结合的新型β-内酰胺酶抑制剂。2015年2月，由阿特维斯(Actavis)与阿斯利康(AZN)联合研发的阿维巴坦与头孢他啶组成的复方药物Avycaz获得美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)，适用于治疗方案有限或无可选治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦与头孢洛林、氨曲南等其他复方产品分别处于临床Ⅱ和Ⅰ期中。

目前，现有技术中公开如国际专利申请(WO2012172368)公开的主要是以保护的焦谷氨酸(2)为原料，经硫叶立德发生开环反应，得中间体3，再与苄氧胺基盐酸盐缩合，再经脱Boc保护、环合、还原及草酸成盐，得到一对非对映异构体混合物6(2S,5R)和6’(2S,5S)，虽然利用成盐法等精制手段可以分离除去其异构体6’(2S,5S)，再经后续反应得到阿维巴坦，其反应方程式如下：

上述方法由于在将阿维巴坦中间体(S)-5-((苄氧基)亚胺基)哌啶-2-甲酸酯经三乙酰氧基硼氢化钠还原及草酸成盐，经过滤后滤液中存在大量的异构体成分(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯，造成原料的大量损失，在成本和环境负荷等方面存在问题。

又如中国专利申请(公开号：CN107540600A)公开了一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，包括利用氧化剂氧化阿维巴坦中间体废液，使5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯对映异构体氧化转化为5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯。其通过直接氧化回收，反应效率低，需经过多次重复处理才能够达到较高的收率效果，且其NH基团未进行保护，氧化剂如浓硫酸等氧化性强，易产生副产物，影响回收的产物纯度质量。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，解决的问题是如何实现新的高效回收中间异构体(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯路线且收率高。

本发明的目的通过以下技术方案来实现，一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在弱碱性物质存在下，将式Ⅱ化合物(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯与氨基保护基Boc₂O进行反应生成式Ⅲ化合物；

式Ⅱ化合物中对应的R选自烷基或芳甲基；

B、在含钯催化剂的存在下，使式Ⅲ化合物进行催化加氢还原反应；反应结束后，在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到相应的酮类中间产物式Ⅳ化合物；

C、在敷酸剂存在下，使式Ⅳ化合物与苄氧胺基盐酸盐进行缩合反应，再在酸性体系下进行脱保护反应脱除Boc基团，得到最终产物式I化合物；