[发明专利]一种白消安注射液的生产工艺

说明书

本发明公开了一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：1)将干燥洁净空气、N₂和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N₂和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入1‑20份N,N‑二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；将1‑10份N,N‑二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用剩余处方量的N,N‑二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种白消安注射液的生产工艺。

背景技术

目前，白消安上市制剂有白消安片和白消安注射液，活性成分为白消安，是一种结晶性粉末，化学结构如下：

白消安的水溶性极差(微溶于水)，遇水容易分解，使得白消安片的口服吸收较差，剂量较大，而且在肠道内发生降解后的活性物质(碳正离子)严重刺激肠胃。因此，目前市场上的制剂以注射液为主。

根据FDA橙皮书(2017年8月版)，白消安注射液生产厂家只有4家，原研为Otsuka，商品名BUSULFEX(白舒非)。原研的处方描述为：60毫克白消安溶解于3.3mL N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和6.7mL聚乙二醇400，NF中。处方中辅料DMAC和聚乙二醇400(PEG400)极其容易吸水，使得在工艺过程中环境中水分极其容易被带入最终产品中，造成活性成分白消安降解；同时，辅料N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)是一种腐蚀性极强的溶剂，对工艺过程中的生产设备要求高。

针对如何控制产品中水分问题，已有一些专利报道。

专利CN105726467A在工艺中采用蒸馏、4A分子筛或纤维素膜渗透汽化的方法精制辅料PEG 400，并加入活性炭吸附。然而精制PEG400时蒸馏和纤维素膜渗透汽化的方法增加了工艺过程，难以实现大生产；4A分子筛有引入无机杂质的风险，不利于用药安全性；同时，PEG400粘度很大，过滤阻力大，工艺中加入活性炭进一步增加了工艺难度。

专利CN104546698A使用惰性气体饱和PEG400后再与其它组分混合得到制剂。然而，惰性气体本身的水分要远低于PEG400本身的水分含量，才有可能得到含水量更低的PEG400，放大到大生产中的除水效果有待进一步评价；另外一方面，PEG400本身吸水性较强，如果在工艺中不控制配液环境，产品中引入水分的风险依然很高。因此该方法未解决如何控制工艺过程中水分引入风险的问题。

专利CN103446045B在工艺中用氮气饱和辅料DMA、PEG400。然而辅料DMAC的挥发性极强，通入氮气后挥发更快，在生产中造成投料不准确的风险高；同时，饱和氮气的辅料仍然极有可能吸附环境中水分，该方法依旧没有解决如何控制工艺过程中水分引入风险问题。

以上专利均未提出一种简便可行、易于大生产的解决工艺过程和产品中水分引入风险的解决办法，也未对辅料DMAC的腐蚀性问题提出有效措施。

针对产品的稳定性问题，也有一些专利报道。

专利CN102151257B在原研处方基础上，加入0.01％-5％w/v的稳定剂。然而，处方更复杂意味着用药安全性风险增高，需要更多数据证明与原研处方相比的优越性，短期上市的难度大。

专利CN103446045B控制配液时的温度在9℃-11℃。然而，辅料PEG400的凝固点在2-8℃之间，工艺难度较大，且过低的温度容易导致环境中水汽冷凝，最终带入到产品中。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种白消安注射液的生产工艺。该方法可控性强、操作简便，易于工业化大生产。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：