[发明专利]一种基质金属蛋白酶9的多肽抑制剂及其应用

说明书

发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制基质金属蛋白酶‑9，具有抑制细胞侵袭，抑制肿瘤转移功能的多肽。所述的多肽具体是指：多肽I、多肽II、多肽III(见Sep NO.1、Sep NO.2、Sep NO.3)，它们可以在1微摩尔水平上体外抑制基质金属蛋白酶‑9，并可抑制肿瘤细胞的侵袭，具有潜在的新药开发价值。

技术领域

本发明涉及基质金属蛋白酶-9多肽抑制剂及其应用，具体涉及具有抑制基质金属蛋白酶-9、具有抑制细胞侵袭，抑制肿瘤转移功能的多肽。

背景技术

近年我国肿瘤的发病率和病死率不断增长。无限制生长、侵袭和转移是肿瘤的恶性标志和特征，也是导致治疗失败和死亡的主要原因。因此，控制肿瘤的生长、侵袭和转移是改善预后，提高生存率的主要措施。肿瘤的转移(metastasis)是肿瘤引起死亡的主要原因之一。肿瘤转移是肿瘤细胞从原发灶向远处组织形成转移灶，它是高度恶性肿瘤的一个重要特征，肿瘤细胞与其生存的宿主组织基质的外环境的平衡性是肿瘤转移的关键因素。在参与肿瘤细胞的侵袭转移调控过程中，基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)扮演了重要的角色，因为它们直接参与了肿瘤细胞与周围基质细胞和基质成份之间的酶解作用，从而导致肿瘤细胞的侵袭和迁移。

研究表明，人癌组织中MMPs的表达量及活化程度都远高于正常组织，MMPs可作为肿瘤标志物，通过对其抑制可在很大程度上实现对恶性肿瘤的治疗。鉴于MMPs在肿瘤的转移进程中起着关键性的作用，对于MMPs的治疗的研究开发是十分必要的。

基质金属蛋白酶是一组由20几种结构相似和功能相关的蛋白内切酶组成。它们可以发挥正常的生理功能，例如卵细胞着床，骨骼生长和器官发育等；这些酶还可以在诸如炎症、伤口愈合和肿瘤细胞转移中发挥病理作用。基质金属蛋白酶被看作是这些病理过程的调节因子。在基质金属蛋白酶家族中有两种明胶酶，其中，明胶酶A/基质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase-2，MMP-2)可在多数组织细胞中恒定表达，以维持组织细胞的基本功能；而明胶酶B/基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)在TNF-a，IL-6等的细胞外因素的作用下大量诱导表达。表达出胞外的基质金属蛋白酶9的酶活力又可以通过酶原的激活以及活性酶的抑制作用调节。

细胞外基质(extracellularma-tric，ECM)主要由间质胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、硫肝素蛋白多糖等组成，因MMPs是目前已知的间质胶原蛋白唯一的基质降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的肿瘤细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡等生理活动中，MMPs均发挥着重要作用。

肿瘤侵袭、转移时，肿瘤细胞首先与ECM表面的整合素受体及非整合素受体结合进而破坏ECM和基底膜(basementmembrane，BM)，穿过ECM缺损处侵入间质；瘤细胞在间质中移行并接触局部淋巴系统脉管及毛细血管，突破血管及其下BM进入血流；随血流及淋巴在远端部位突破毛细管结构进入组织并在组织中存活、增殖，形成新的转移灶。

ECM和BM为肿瘤细胞的恶性增殖提供微环境，并可调节肿瘤细胞的基因表达。ECM和BM由基本骨架IV型胶原蛋白及其他蛋白、多糖类成分组成，并处在持续代谢和重塑的动态平衡中。所以，肿瘤必须通过多次降解ECM和BM来破坏这种动态平衡来实现侵袭和转移。不同的ECM成分由不同的MMPs降解，MMP-2和MMP-9是到目前发现的唯一能够降解IV型胶原的基质蛋白酶。

研究表明，MMP-9可使血胶原蛋白原降解为抗肿瘤的血管抑制素及类似片段，而只有活化的MMP-2才能诱导反应的进行。这表明MMP-2能活化ECM结构蛋白的潜在活性，在肿瘤细胞侵袭转移中具有重要作用。MMP-2能促进血管生成表型的转变，MMP-9能激活血管的生成，这两者是内皮细胞形成新生血管的先决条件。另外，MMP-2和MMP-9还能通过对其他细胞或血管因子的作用促进新生血管的生成。