[发明专利]一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法有效
| 申请号： | 201810264919.X | 申请日： | 2018-03-28 |
| 公开（公告）号： | CN108586300B | 公开（公告）日： | 2020-03-17 |
| 发明（设计）人： | 宁兆伦;魏庚辉;黄湘川 | 申请（专利权）人： | 成都福柯斯医药技术有限公司 |
| 主分类号： | C07C327/30 | 分类号： | C07C327/30 |
| 代理公司： | 成都睿道专利代理事务所(普通合伙) 51217 | 代理人： | 贺理兴 |
| 地址： | 610000 四川省成都市高新*** | 国省代码： | 四川;51 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 碘化 丁酰硫代 胆碱 合成 方法 | ||
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种S‑碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。该合成方法包括：(1)酰化反应：以2‑叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；(2)脱保护反应：以S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；(3)甲基化反应：以S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；(4)季胺化反应：以S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S‑碘化丁酰硫代胆碱。该合成方法操作简单，绿色环保，收率较高，成本较低，适合于大量制备。
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。
背景技术
S-碘化丁酰硫代胆碱(如下式)是一个常用的医用试剂，主要应用于血浆中假性胆碱酯酶的测定。假性胆碱酯酶存在于血清或血浆中，由肝脏合成，可作用于乙酰胆碱和其他胆碱类化合物。血液中假性胆碱酯酶浓度的数值，是判定慢性肝炎、肝硬化、肝癌，肾脏疾病、脂肪肝、甲亢等疾病的重要临床数据之一。
目前文献报道的合成S-碘化丁酰硫代胆碱的方法很少，一般都是如下路线 (ActaChemica Scandinavica 1957,vol.11,537)：
一般是以卡普他明为原料经丁酸酐酰基化得到式(II)，再与碘甲烷反应生成S-碘化丁酰硫代胆碱。由于关键原料卡普他明不易得，价格较高，而且在它合成过程中需要用到恶臭的环硫乙烷，对环境极不友好，因此很大程度上限制了该公艺的进一步应用。
总体来说，目前还缺乏一个安全，环保，能够大量合成S-碘化丁酰硫代胆碱的工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种绿色环保，成本较低，适合于工业化生产的S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：
(1)酰化反应：以2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；
(2)脱保护反应：以S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；
(3)甲基化反应：以S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；
(4)季胺化反应：以S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S-碘化丁酰硫代胆碱。
本合成方法的反应路线如下所示：
步骤(1)包括：将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇和三乙胺溶于有机溶剂中，滴加丁酰氯，反应完全后过滤，水洗，浓缩得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；步骤(2)包括：将S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴入至氯化氢有机溶剂中，反应完全后过滤，干燥得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；步骤(3)包括：将S-2-氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐溶于有机溶剂中，分批加入碳酸钠，滴加甲醛水溶液后再分批加入醋酸硼氢化钠，反应完毕萃取，水洗，干燥，浓缩得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；步骤(4)包括：将S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有机溶剂中，滴加碘甲烷，反应完毕过滤，干燥得S- 碘化丁酰硫代胆碱。
其中，步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈，丙酮或甲基叔丁基醚中的一种。
其中，步骤(1)中2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇与丁酰氯的摩尔比为1:1.2-1.5。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于成都福柯斯医药技术有限公司，未经成都福柯斯医药技术有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】
本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201810264919.X/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。
- 同类专利
- 硫酯阳离子脂质-201980048008.6
- Y·张;S·卡夫;F·德罗莎;M·哈特莱因 - 川斯勒佰尔公司
- 2019-05-23 - 2023-10-27 - C07C327/30
- 本发明公开了阳离子脂质，所述阳离子脂质是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物。本文提供的阳离子脂质可用于递送和表达mRNA及所编码的蛋白质，例如作为脂质体递送媒介物的组分，并因此可用于治疗各种疾病、病症和病状，诸如与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些。#imgabs0#
- 一种聚酮中间体的合成方法-202111113731.3
- 张有新;杜晓行;吴伟;张俊勇 - 上海裕兰生物科技有限公司
- 2021-09-23 - 2023-05-16 - C07C327/30
- 本发明提供了一种聚酮中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明提供的合成方法包括以下步骤：在第一缚酸剂存在下，具有式1所示结构的化合物与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐进行开环反应，得到具有式2所示结构的化合物；(2)具有式2所示结构的化合物与甲基化试剂进行第一取代反应，得到具有式3所示结构的化合物：(3)在第二缚酸剂存在下，具有式3所示结构的化合物与叠氮磷酸二苯酯进行NHS酯反应，得到中间产物；所述中间产物与N‑乙酰基半胱胺进行第二取代反应，得到具有式4所示结构的化合物；(4)具有式4所示结构的化合物进行脱保护基反应，得到具有式A所示结构的聚酮中间体。此法合成路线短，产物总收率高。
- 一类口服给药的活性氧响应的硫酯类化合物、合成方法及用途-202211410375.6
- 陈园方;周晓靓;徐文清;杨雨薇;唐海康 - 中国医学科学院放射医学研究所
- 2022-11-07 - 2023-03-07 - C07C327/30
- 本发明涉及一类活性氧响应的硫酯类化合物、及其合成方法和应用，其中包括：Boc保护、巯基乙酰化、脱Boc反应，缩合反应，得到目标化合物I。该类化合物通过引入活性氧响应键和硫酯基团，相比小分子硫醇化合物，该化合物的pH敏感特性可以满足口服需求，同时具有活性氧响应基团能够对瞬时和延迟的活性氧释放具有清除效果。该类化合物对辐射造成的活性氧具有较强的清除作用，可用于制备口服的辐射防护药物。
- 用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途-202210286081.0
- 胡勇;李亚霏 - 深圳市瑞吉生物科技有限公司
- 2022-03-23 - 2022-05-24 - C07C327/30
- 本发明提供了用于递送核酸的阳离子脂质化合物和组合物及用途。所述化合物如下式（I）所示。本发明还提供了以所述化合物为关键组分的纳米脂质颗粒在核酸递送方面的用途，包含递送载体的组分、制备方法和使用方法。
- 一种潜伏性环氧树脂固化剂及其制备方法和应用-202010360510.5
- 周萌;刘岩;方璞;杨在刚;刘赵兴 - 万华化学集团股份有限公司
- 2020-04-30 - 2022-04-19 - C07C327/30
- 本发明公开了一种如结构式(I)所述的化合物作为潜伏性环氧树脂固化剂，
- 琥珀酸酯前药、包含琥珀酸酯前药的组合物及其用途-202080043350.X
- 芒努斯·约阿基姆·汉松;阿尔瓦尔·格伦贝格;马茨·埃斯基尔·埃尔默;马克·理查德·法梅里;史蒂文·詹姆斯·莫斯;李·罗伯特·韦伯斯特;马修·艾伦·格雷戈里 - 爱博利瓦有限公司
- 2020-06-18 - 2022-01-28 - C07C327/30
- 本发明提供作为游离化合物或其盐、水合物、溶剂化物或络合物的新型分离的琥珀酸酯前药，其是细胞渗透性的并且旨在提高线粒体中的ATP生产。该化合物适用于一系列疾病的医学治疗、用于营养补充剂、用于营养化妆品和用于化妆品。
- S-和O-二酰化γ-谷氨酰-半胱胺前药的生产方法-202080014380.8
- 罗莎琳·乔伊·安德森;莉萨·弗罗斯特;尼尔·巴恩韦尔;马修·利维克;伊万·黑尔斯;迈克尔·邓恩 - 桑德兰大学
- 2020-02-14 - 2021-09-21 - C07C327/30
- 提供了用于合成式(X)化合物的方法。R
- 炔酰胺介导的硫代酰胺制备方法及其在硫代多肽合成中的应用-201810280726.3
- 赵军锋;王辉;杨进华;王长流 - 江西师范大学
- 2018-04-02 - 2021-01-26 - C07C327/30
- 本发明公开了一种炔酰胺介导的选择性合成硫羰基酯与普通硫酯的方法，并进一步将普通硫酯用于制备酰胺和多肽，将硫羰基酯用于制备硫代酰胺和硫代多肽。‑40摄氏度条件下，在间二甲苯中炔酰胺和硫代羧酸发生加成反应选择性得到硫羰基酯和普通硫酯(3:1)；普通硫酯可以与胺类化合反应生成酰胺、多肽；硫羰基酯可以与胺类化合反应生成硫代酰胺或者硫代多肽。本发明反应条件温和、无需金属催化剂，反应速度快，产率高且操作简单，应用范围广。对于羧基α位有手性的硫代羧酸，无论是硫羰基酯在形成硫代酰胺键或硫代肽键时，还是普通硫酯在形成酰胺键或肽键时，均无消旋现象发生。
- 一种制备碘化乙酰硫代胆碱的工艺方法-201911399207.X
- 龙韬;陈丕证;顾扬;邹增龙 - 苏州百灵威超精细材料有限公司
- 2019-12-30 - 2020-06-26 - C07C327/30
- 本发明公开了一种制备碘化乙酰硫代胆碱的工艺方法，包括步骤一：以硫代乙酸钾为原料，与1,2‑二氯乙烷在催化剂作用下反应，得到2‑氯乙烷硫代乙酸酯；步骤二：以2‑氯乙烷硫代乙酸酯为原料，与碘盐反应，得到2‑碘乙烷硫代乙酸酯；步骤三：以2‑碘乙烷硫代乙酸酯为原料，与三甲胺类化合物反应，得到碘化乙酰硫代胆碱。其安全性高，反应条件温和，反应收率高。
- 一种溴化硫代丁酰胆碱的制备方法-201911374098.6
- 陆林林 - 苏州络森生物科技有限公司
- 2019-12-27 - 2020-04-28 - C07C327/30
- 本发明属于生化检测底物领域，涉及一种溴化硫代丁酰胆碱的制备方法，步骤在于：①N,N‑二甲氨基氯乙烷盐酸盐和碳酸氢钠溶于95％乙醇中，再加入硫代丁酸钾，室温反应10～12h，反应结束，过滤，滤液减压浓缩除去乙醇后加入纯水分散，再用乙酸乙酯萃取，用纯水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩蒸馏，收集82～86℃馏分，得S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；②将S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯溶于乙酸乙酯，搅拌均匀后，冷却至‑5℃，滴加溴甲烷，滴完‑5℃反应4～5h，过滤，放置真空干燥箱内干燥10～12h，得白色结晶粉末。本发明所用的原料成本较低而且绿色环保，操作方便，总收率能够达到75％以上，反应条件温和，适合放大生产。
- 一种S-碘化丁酰硫代胆碱的合成方法-201810264919.X
- 宁兆伦;魏庚辉;黄湘川 - 成都福柯斯医药技术有限公司
- 2018-03-28 - 2020-03-17 - C07C327/30
- 本发明属于有机合成技术领域，提供了一种S‑碘化丁酰硫代胆碱的合成方法。该合成方法包括：(1)酰化反应：以2‑叔丁氧羰基氨基乙硫醇为原料与丁酰氯发生酯化反应得到S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；(2)脱保护反应：以S‑2‑(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯为原料在氯化氢存在下解保护得到S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐；(3)甲基化反应：以S‑2‑氨基丁酰硫醇乙酯盐酸盐为原料与甲醛发生还原胺化反应得到S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；(4)季胺化反应：以S‑2‑(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯为原料与碘甲烷反应得到S‑碘化丁酰硫代胆碱。该合成方法操作简单，绿色环保，收率较高，成本较低，适合于大量制备。
- 碘代硫代乙酰胆碱、其制备方法、及其应用-201910021515.2
- 孙豪义;孙跃;顾耿峰 - 安徽昊帆生物有限公司
- 2019-01-10 - 2019-06-14 - C07C327/30
- 本发明提供一种碘代硫代乙酰胆碱及其制备方法，制备方法包括如下步骤：步骤S1，提供二甲氨基乙烷类化合物溶解于碱中得到的碱性水溶液；步骤S2，向所述碱性水溶液中加入硫代乙酸类化合物，以使其与所述二甲氨基乙类化合物发生硫代反应，生成二甲氨基乙基硫代乙酸；步骤S3，分离所述二甲氨基乙基硫代乙酸，配置其有机溶液；步骤S4，向所述二甲氨基乙基硫代乙酸的有机溶液中滴加有机碘化物，以发生碘代反应，生成所述碘代硫代乙酰胆碱。根据本发明实施例的制备方法，能够得到高纯度的碘代硫代乙酰胆碱，产品无论是滴定含量、还是熔点、澄清度等各方面数据都非常优异。且该方法操作简单，安全性好，适合工业化生产，同时原料易得，成本较低。
- 合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物以及盐酸沃尼妙林的制备方法-201610836123.8
- 许水金;杨薇薇 - 盐城市舜宝化工有限公司
- 2016-09-21 - 2018-01-26 - C07C327/30
- 本发明公开一种合成盐酸沃尼妙林的中间体化合物，所述中间体化合物的化学结构式如下。该中间体化合物通过包括如下步骤得到β‑羟基异戊酸通过Curtius重排反应得到2‑甲基‑2‑羟基丙胺；2‑甲基‑2‑羟基丙胺与D‑缬氨酸邓盐通过混合酸酐法反应生成酰胺产物；酰胺产物在碱性条件下先用甲磺酰氯活化羟基，再与硫代乙酸钾反应。盐酸沃尼妙林的制备方法，包括截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，生成截短侧耳素对甲苯磺酸酯；生成的截短侧耳素对甲苯磺酸酯与上述中间体化合物反应，最后经盐酸脱保护后生成盐酸沃尼妙林。本发明在制备盐酸沃尼妙林过程中不需要二甲基半胱胺盐酸盐，生产条件温和，无环境污染，适于工业化生产。
- 一种化合物及其应用-201410160598.0
- 郑计岳;许芝祥;郑龙太;马海阔;镇学初;张小虎 - 苏州大学
- 2014-04-21 - 2017-01-04 - C07C327/30
- 本发明提供了一种化合物。该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异构体，具有通式Ⅰ所示的结构：A‑L‑B（Ⅰ），其中，A为非甾体类抗炎药物化合物单体；B为硫化氢释放体或抗氧化化合物；L为将A和B连接在一起的基团或官能团。本发明还提供所述化合物在作为抑制神经炎症的药物中的应用，及与其他药物在作为抑制神经炎症的药物中的联合应用。本发明运用双前药的思想，能够将非甾体抗炎药与硫化氢释放体或抗氧化化合物共价连接到一起形成多靶点化合物，能够有效的抑制脂多糖诱引的小胶质细胞的炎症反应，从而可以用于治疗或预防各种神经退行性疾病。
- 用于制备环己烷甲酸的方法-201280034677.6
- 贝亚·比雷;利奥·克拉克;瓦尔特·戴希曼;约翰·海斯;朱利叶斯·耶西;克里斯蒂安·劳策;赖纳·E·马丁;迈克尔·米德;华金·平唐;米开朗琪罗·斯卡洛内;于尔根·谢弗;丹尼斯·史密斯;安德烈亚斯·施特姆里;约阿希姆·法伊茨;克里斯蒂安·瓦尔希;安德鲁·沃尔什;安德烈亚斯·佐格 - 霍夫曼-拉罗奇有限公司
- 2012-07-10 - 2014-03-19 - C07C327/30
- 一种用于制备式(I)的化合物的方法，式(I)的化合物在例如药物活性化合物的制备中可用作中间体。
- 2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的制备和结晶-201080029533.2
- 德克兰·科斯特洛;杰拉德·约翰·哈尼特;皮尔敏·希德伯;乌尔苏拉·霍夫曼;托马斯·麦卡锡;莱因哈德·伦兹;丹尼斯·A·史密斯;蒂莫西·史密斯 - 霍夫曼-拉罗奇有限公司
- 2010-06-28 - 2012-05-23 - C07C327/30
- 本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。
- 专利分类
