[发明专利]艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4‑甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯。本发明路线优化了工艺条件，操作简单，涉及的原料简单易得，成本较低，经酰化、卤化，取代，水解脱羧及酯化反应最终得到3‑(4‑羟基苯基)丙酸甲酯，具有很好的工业化价值，总收率48.8％。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺。

背景技术

盐酸艾司洛尔，化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐，是一种超短效β-肾上腺素能受体阻滞剂。在体内代谢中易被酯酶水解成几乎无β-阻滞活性的羧酸，起效快而持续时间短，疗效确切，副作用小，是治疗室上性快速心律失常、急性心肌缺血、术后高血压等的理想药物。3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯是盐酸艾司洛尔重要中间体，其结构式如下：

目前已报道的3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成路线中，专利CN1200367A及Shinde，Shekhar等人的文献中，以苯酚为起始原料，与丙烯腈在路易斯酸催化剂中进行碳烷基化反应，然后将碳烷基化产物在碱溶液中水解，得到艾司洛尔中间体，总收率33.82％。该路线反应操作复杂，副产物多，使收率降低，原料丙烯腈易燃且有毒，在生产中存在较大的安全隐患。其合成路线如下：

专利CN105061172以对羟基苯甲醛为起始原料，与丙二酸进行缩合反应得到对羟基苯丙烯酸后与甲醇进行酯化反应，再催化还原最终得到目标产物，总收率74.5％。该路线原料价格高，缩合反应需要用到相转移催化剂苯胺，同时也采用金属钯催化加氢，生产成本较高，且生产过程防火防爆要求更高。此外，目标产物纯度差，杂质不易去除。其合成路线如下：

发明内容

本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的制备方法，针对原有制备的路线方法，设计并实施了一条新的合成路线，其工艺简单易行，且收率高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成工艺，以对甲基苯酚和乙酸酐为原料，酰化反应得到乙酸(4-甲基)苯酚酯后与卤化试剂发生卤代反应，再与丙二酸二乙酯进行取代反应，经水解脱羧后与甲醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯。

按上述方案，酰化反应的具体步骤是：将对甲基苯酚(Ⅰ)与乙酸酐，冰乙酸混合均匀，减压浓缩至恒重后得乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)。

按上述方案，卤代反应的具体步骤是：将乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)溶于溶剂后，加入过氧化苯甲酰(BPO)，然后分批加入卤化试剂，升温至40～80，℃反应1.5～5h，抽滤后减压浓缩，加入石油醚打浆过滤，滤液用水洗涤后干燥浓缩得乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)。

按上述方案，取代反应的具体步骤是：在适当有机溶剂中，加入碱性试剂和丙二酸二乙酯，冰浴下搅拌，滴加乙酸(4-卤代亚甲基)苯酚酯(Ⅲ)，再反应1～3小时，得到2-[4-(乙酰氧基)苄基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)。

按上述方案，水解脱羧的具体步骤是：将2-[4-(乙酰氧基)苄基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)置于适当溶剂中，滴加盐酸溶液，升温至100～130，℃反应3～14h，减压浓缩去除HCl后，有机溶剂萃取，干燥后减压浓缩得3-(4-羟基苯基)丙酸(Ⅴ)。