[发明专利]一种紫檀芪类化合物心肌靶向制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其中紫檀芪类化合物包括紫檀芪及其类似物，紫檀芪类似物由于结构上的修饰优化，使得其在防止心肌缺血再灌注损伤方面具有比紫檀芪更突出的效果。所述心肌靶向制剂经静脉注射后，可以使紫檀芪类化合物较为缓慢地释放出来，因而能够延长其在血浆中的半衰期，同时还能使紫檀芪类化合物相对浓集于心脏部位，从而增加其在心肌中的浓度，提高紫檀芪类化合物在心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤上的效果，并可降低药物用量，使全身其他组织部位药物浓度相对降低，因此毒副作用减少。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别地，本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，本发明还涉及所述制剂的制备方法以及其在防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤中的应用。

背景技术

糖尿病是由遗传、饮食和生活习惯的改变等多种因素引起的代谢性疾病。由于体内胰岛素分泌的相对或绝对不足而引起体内糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱，其主要特点是高血糖。近年研究表明中国糖尿病总体发病率约为11.6％，前驱糖尿病发病率为50.1％，缺血性心脏病是糖尿病患者主要的心血管并发症和首要致死原因。糖尿病患者易患急性心肌梗死，表现为心肌梗死面积大、心脏衰竭重，病情重进展快、死亡率高，经皮冠状动脉扩张术或介入治疗后效果较差，再次手术几率高，实施包括冠状动脉搭桥术等围术期并发症的发生率高、预后差。缺血后处理可持续缓解心肌缺血再灌注损伤，有效减小心肌梗死面积，不仅对动物心肌缺血再灌注损伤有保护作用，对人类心脏也有保护作用。病理学研究显示，细胞凋亡是梗死周边区域内心肌细胞死亡的主要方式，尤其在心肌再灌注期间。

紫檀芪(Pterostilbene，3,5-二甲氧基-4’-羟基反式二苯乙烯)是天然存在于蓝莓和葡萄中的一种白藜芦醇衍生物，其结构式为

紫檀芪具有多种药物学活性，包括抗肿瘤、抗炎症、抗糖尿病、抗高血压和高血脂等。现在，由于白藜芦醇的药理学和药物特性及其潜在的经济价值，使其成为研究重点。然而，在细胞中白藜芦醇的生物利用度较低，而与白藜芦醇相比，紫檀芪口服吸收效率更高，代谢稳定性更好，具有更好的应用价值。本申请发现，通过对紫檀芪进行一定的结构修饰，能够使得其药理活性特别是在防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤上的效果大大提高。

此外，目前用于心血管治疗的药物众多，但是由于心血管疾病的生理特性，大多数药物均缺乏组织特异性难以达到病灶部位，并且也存在体内易降解不稳定的问题。靶向给药技术(Targeting drug delivery system，TDDs)是一种创新性给药技术，其利用药物载体技术包裹药物，实现改变药物的体内药代及组织分布行为的目的，从而能够选择性地使药物达到病灶部位，提高病灶部分的药物浓度、降低非病灶部位的药物浓度，进而提高药物的治疗效果。

因此，本发明针对现有技术的问题，提供了一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其可用于防止心肌缺血再灌注损伤，尤其是糖尿病心肌缺血再灌注损伤。

发明内容

本发明涉及一种包含紫檀芪类化合物的心肌靶向制剂，其包含紫檀芪类化合物和心肌靶向性的纳米胶束载体，

所述紫檀芪类化合物选自紫檀芪以及结构如下的紫檀芪类似物中的一种或更多种：

其中，R₁、R₂各自独立地表示氢或C1-C6烷基；

R₃、R₄、R₅各自独立地表示氢、羟基或C1-C6烷氧基；

表示单键或双键；

所述纳米胶束载体由氨基酸修饰的聚乙二醇酯以及助乳化剂经乳化过程制得。