[发明专利]芳香族羧酸三氟乙基酯类化合物及其制备方法

说明书

芳香族羧酸三氟乙基酯类化合物及其制备方法。本发明提供了一种芳香族羧酸三氟乙酯类化合物及其制备方法，该方法是将芳香族羧酸与亚硝酸叔丁酯以及2,2,2‑三氟乙胺一锅法反应后，即得羧酸三氟乙酯类化合物。该方法操作简单、反应条件温和、成本低、副产物少、收率高，可以得到芳香族羧酸三氟乙酯类化合物，不受底物局限，以便建立芳香族羧酸三氟乙酯类化合物库，为药物筛选和新药合成提供原料来源。

技术领域

本发明涉及一种一步一锅法制备芳香族羧酸三氟乙酯类化合物的方法，特别涉及以芳香族羧酸和2，2，2-三氟乙胺为原料制备芳香羧酸三氟乙酯类化合物的方法，属于氟化学和药物中间体合成技术领域。

背景技术

近年来，市场上有20％的药物以及30％的农药中至少含有一个氟原子。许多含氟化合物因其引入了氟原子，使得许多化合物具有特殊的性质，越来越受到科学家们的重视。三氟重氮乙烷作为一类引入氟原子的化合物，其高效的反应速率，优秀的选择性，产物专一，无须催化剂、无有毒副产物生成的特点，在天然产物全合成、细胞分子化学、杂环化学、药物化学等领域都具有很广泛的、潜在的应用。

其芳香族羧酸三氟乙酯化合物中，具有代表性的例子为苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-甲酸三氟乙酯，俗名为氟唑活化酯。其可作为化学诱导剂应用于红豆杉植物细胞培养次级代谢产物紫杉醇；可作为抗病激活剂，用于水稻白叶枯病与稻瘟病等作用，还对园艺作物土传病害有明显的诱导抗病效果，诱导抗病谱广。该类芳香族三氟乙酯(氟唑活化酯)是应用广阔的植物保护产品。

尽管三氟乙酯化合物具有很大的潜在应用价值，但是对于合成含氟羧酸酯，特别是三氟乙酯类化合物的合成方法特别有限。

2001年，Hochberg课题组报道了雌二醇-16-羧酸的氟烷基酯化反应，该反应在对甲基苯磺酸催化，氟醇化合物作为反应溶剂，加热至85℃，以中等产率制得氟烷基羧酸酯。[D. C.Labaree,T.Y.Reynolds,R.B.Hochberg,Journal of Medicinal Chemistry 2001,44,1802-1814.]

2005年，N.Mori和H.Togo等人通过使用碘和碳酸钾将醇氧化与三氟乙醇反应得到相应的三氟乙酯，该方法用到环境不友好的单质碘同时原子利用率不高，副反应较多。[N.Mori,H.Togo,Tetrahedron 2005,61,5915-5925.]。

2010年，Giovannoni课题组报道了吲唑羧酸与三氟乙醇的酯化反应，该合成方法为羧酸在二氯亚砜中回流制得酰氯化合物，再与过量的三氟乙醇反应，即可制得吲唑羧酸三氟乙酯。[Crocetti,L.；Giovannoni,M.P.；Schepetkin,I.A.；Quinn,M.T.；Khlebnikov,A.I.；Cilibrizzi, A.；DalPiaz,V.；Graziano,A.；Vergelli,C.Bioorg.Med.Chem.2011,19,4460-4472.]

2015年，华中科技大学的张桂森教授研究了氟苯基乙酸酯类化合物与安眠药的相关工作，其中通过Fischer酯化法设计合成了一些羧酸氟烷基酯。采用的方案是在浓硫酸催化下，回流三氟乙醇，制得相应的羧酸三氟烷基酯类化合物。[Zhang,H.；Xu,X.；Chen,Y.；Qiu,Y.；Liu, X.；Liu,B.-F.；Zhang,G.Eur.J.Med.Chem.2015,89,524-539.]

2016年，M.Vandamme,L.Bouchard等人使用了羧酸和三氟乙醇直接酯化的方法制备三氟乙酯，但需使用价格较昂贵的XtalFluor-E作为添加剂，同时需要三乙胺，且反应需16 小时。[M.Vandamme,L.Bouchard,A.Gilbert,M.Keita,J.F.Paquin,Org Lett 2016,18,6468-6471.]