[发明专利]一种16烯甾体化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种16烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成16烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。本发明的有益效果是供一种反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，摩尔收率高的16烯甾体化合物的制备方法，用三甲基卤硅烷作为脱水剂，便宜易得，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量。

技术领域

本发明属于化学医药合成领域，尤其是涉及一类甾体中间体的制备方法。

背景技术

传统制备地塞米松系列产品16,17-双键中间体的方法，需要经过三步化学反应，反应条件剧烈，使用了大量易燃、易爆、危险性高的试剂，如叠氮化法，用脱氮制备，易发生爆炸，环境污染严重，并且收率很低，所得还原物的质量情况也不理想。因此，找到理想的合成16,17位甾体烯的方法是发明的重点。

除了地塞米松的合成，16，17位甾体烯是甾体药物的一个重要中间体，该双键的反应活性好，可以被很好地改造成各种基团，现有的文献中制备16，17位甾体烯有多种反应，包括以下几种方法：

三氯氧磷/吡啶法，氯氧磷/吡啶法脱水相对简单易行，后处理操作简单，收率相对较高，实例较多，但其脱水机里主要为α消除，所以对一些β结构的消除无法反应。

氯化亚砜/吡啶法脱水反应活性比三氯氧磷/吡啶高，一些三氯氧磷/吡啶不反应的底物，该方法可以反应，有些文献提及该反应为β消除，所以该反应是对三氯氧磷/吡啶脱水的一个有力补充，其反应条件要求低温，故条件相对苛刻。

DMF/醋酐/质子酸/回流，该反应条件相对简单，后处理也相对简单；但是由于反应条件需要DMF回流，反应温度较高，对反应底物的热稳定性有一定的要求，同时该反应需要一定酸，碱条件，所以要求反应底物在酸碱性同时高温条件下稳定。

还有p-TSA/二氯甲烷/回流，KH/PhNCS/THF，三氯氧磷/DBU，4N HCl/dioxane，Amberlyst-15/二氯甲烷，KOAc/DMSO/Toluene，氨基尿/醋酸，[Ru(h3-2-C3H4Me)2(dppe)](催化剂)/THF/三氟乙酸等方法。

以上16，17位甾体烯的制备方法中都是适合16位无取代基的甾体的脱水反应，对于16位有烷基取代时由于受空间位阻影响，以上方法并不能形成16，17位甾体烯，或只有少量的16,17甾体烯生成。

已报道的16-烷基，16,17双键的形成的相关文献：

专利CN105254697A公开了制备△16甾体化合物的制备方法，在SO₂存在的情况下用氧化剂氧化制备，根据其记载的实施例可知，其主要的反应底物为16H的甾体化合物，且反应温度在0℃以下，要求环境为低温，不利于工业化生产。本申请的发明人分别在-20℃，-10℃，10℃和30℃重复CN105254697A的实施例5，均未得到相应的产物。

文献Journal ofOrganic Chemistry；vol.51；nb.12；(1986)；p.2315–2328介绍了使用，TEA、FTMP，高氯酸方法形成带有16甲基的16,17双键，此方法的缺点是产物较杂，收率极低，仅有8％～34％。文献Steroids；vol.66；nb.8；(2001)；p.623–635的方法反应时间长，反应步骤多，收率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种16烯甾体化合物的制备方法，以三甲基卤硅烷为脱水剂，该方法工艺简单，易于工业化，所用脱水剂价格低廉。

本发明的技术方案是：

一种16烯甾体化合物的制备方法，以式I化合物为底物，三甲基卤硅烷为脱水剂，在非质子反应溶剂中脱水反应生成16烯甾体式II化合物，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种。