[发明专利]六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201810220506.1 | 申请日： | 2018-03-16 |
| 公开（公告）号： | CN110272398B | 公开（公告）日： | 2022-11-29 |
| 发明（设计）人： | 高照波;陈建华;万志东;何大伟;周增乐;马晓东;向韦;林荆鑫;梅义将 | 申请（专利权）人： | 江苏瑞科医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D307/33 | 分类号： | C07D307/33;C07D307/20;C07D493/04;C12P17/04;C12P17/16 |
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| 地址： | 224100 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 呋喃 衍生物 制备 方法 中间体 及其 | ||
1.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下经酶法还原反应制备化合物C的步骤：
其中，R1为氢或羟基保护基；
所述酶为醛酮还原酶，氨基酸序列为SEQ ID NO：1的蛋白质或SEQ ID NO：1经过一个或几个氨基酸残基取代、缺失或添加后具有醛酮还原酶活性的蛋白质。
2.一种(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下经酶法还原反应制备化合物C并进一步上保护基的步骤：
其中，R1的定义与权利要求1中的相同，R2为羟基保护基，所述酶与权利要求1中相同。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R1为C2-11的直链或支链酰基，苯甲酰基或苯环上单取代或多取代的苯甲酰基，所述单取代或多取代基为烷基，烷氧基，硝基或氰基。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式B化合物由式A2化合物经酰化反应制备，反应式如下：
其中，R1为C2-11的直链或支链酰基苯甲酰基或苯环上单取代或多取代的苯甲酰基，所述单取代或多取代基为烷基，烷氧基，硝基或氰基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式A2化合物由式A1化合物经卤化反应制备，反应式如下：
其中，X为卤素。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醛酮还原酶基因的核苷酸序列为SEQ ID NO：2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醛酮还原酶为基因工程菌全细胞、破碎酶液、冻干粉或固定化酶或固定化细胞。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应体系中所述醛酮还原酶基因工程菌全细胞的投入量为10-100g/L，转化温度为25-37℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在的条件下进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或缓冲溶液与有机溶剂组成的混合溶剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、Tri-HCl缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液或MOPS缓冲溶液中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DMSO、乙酸乙酯、乙酸丁酯、异丙醇、DMF、TBME、二氯甲烷、乙酸乙烯酯中的一种或几种。
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