[发明专利]大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法

说明书

本发明公开了一种大位阻Fmoc‑Asp(Otbu)‑OH‑树脂复合物及其制备装置和制备方法，该制备装置包括：内管和外套管，内管由上而下依次由出气段、主体段和抽滤段组成，外套管套设于主体段的外部以制得外套管、主体段之间形成有冷却腔；外套管的一端的下方设置有进水口，另一端的上方设置有出水口；出气段的顶部设置有干燥机构，抽滤段的下方设置有浸湿气支管，主体段的内部的底端设置有砂芯。通过该方法和装置能够提高Fmoc‑Asp(Otbu)‑OH、树脂之间的连接率以使得Fmoc‑Asp(Otbu)‑OH‑树脂复合物具有优异的稳定性，同时该方法和装置具有工序简单和操作简便的优点。

技术领域

本发明涉及Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物，具体地，涉及一种大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法。

背景技术

近年来，研究发现，由于肿瘤组织的特殊生理病理结构，纳米粒制剂可利用对肿瘤细胞上特异性或过表达受体的识别作用来增强药物载体的主动靶向效果，则可显著提高药物制剂的靶向性，从而改善药物疗效，降低其毒副作用。

整合素αvβ3作为重要的整合素家族成员，在多种肿瘤细胞表面均过表达。人们利用这一特性，设计出多种能够特异性识别αvβ3家族的短肽。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)序列和αvβ3结合，发生构象改变而活化，介导细胞信号传递，调节细胞增殖、分化、运动、定居、生存或凋亡等。NGR小肽分子的N(天冬酰胺)能够通过脱酰胺作用形成异天冬氨酸(isoAsp)，使NGR变为isoDGR，能够被整合素αvβ3特异性地识别并结合。isoDGR-2C(Cys-isoD-Gly-Arg-Cys，其中两个Cys形成二硫键)和c(RGDfK)均是环形小肽，环形结构的肽较线性结构的多肽更稳定、有更高的亲和性及与受体结合的特异性。这些短肽均含大位阻氨基酸Fmoc-Asp(otbu)-OH。

多肽合成的方法还是较为成熟的，大抵分为生物法和化学法，生物法又分为发酵法、酶解法、DNA重组技术。发酵法是从培养的微生物产生的代谢产物中提取多肽的方法，其优点是工业化成本低，但是产物范围窄且提纯复杂。而酶水解法虽然获得的蛋白质不会被降解其营养价值，但是很难运用于工业化生产。DNA基因重组有着同样的缺点。

化学法分为固相合成和液相合成，其主要的区别在于是否使用固相载体。固相合成法的原理是将氨基酸的C末端固定在不溶树脂上，然后在此树脂上依次发生缩合和脱水反应，延长肽链。固相合成在每一个氨基酸反应以后，进行洗涤和过滤，从而过量的试剂溶剂对反应不会有太大的影响，这样的反应机制可以防止不需要的副产物，获得更高的产率和更纯的多肽。虽然固相合成法具有上述优异的特性，但是该方法中大位阻氨基酸和树脂的连接率较低。

发明内容

本发明的目的是提供一种大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法，通过该方法和装置能够提高Fmoc-Asp(Otbu)-OH、树脂之间的连接率以使得Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物具有优异的稳定性，同时该方法和装置具有工序简单和操作简便的优点。

为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供了一种大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物的制备装置，包括：内管和外套管，内管由上而下依次由出气段、主体段和抽滤段组成，外套管套设于主体段的外部以制得外套管、主体段之间形成有冷却腔；外套管的一端的下方设置有进水口，另一端的上方设置有出水口；出气段的顶部设置有干燥机构，抽滤段的下方设置有浸湿气支管，主体段的内部的底端设置有砂芯。

本发明还提供了一种大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物的制备方法，该制备方法在上述的制备装置中进行，包括以下步骤：

1)将循环液体通过进水口、出水口流经冷却腔；

2)将溶剂置于内管内，并通过浸湿气支管向内管1中鼓入浸湿气直至反应结束；