[发明专利]大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法

权利要求书

1.一种大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法在制备装置中进行，由以下步骤组成：

1）将循环液体通过进水口（6）、出水口（7）流经冷却腔；

2）将溶剂置于内管（1）内，并通过浸湿气支管（5）向内管（1）中鼓入浸湿气直至反应结束；

3）在冰浴以及催化剂、溶剂的存在下，将芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂Fmoc-Asp(Otbu)-OH与N,N-二异丙基乙胺DIEA进行活化反应以得到活化液；

4）将所述活化液、树脂转移至所述内管（1）中，并加入催化剂、HOBT进行接触反应，反应结束后通过溶剂重复洗涤树脂2-4次；

5）将封头试剂加入至所述内管（1）中进行封端处理，反应结束后通过溶剂重复洗涤树脂2-4次；

6）将所述内管（1）中的产物取出并进行脱保护反应以制得Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物；

其中，在步骤3）和4）中，所述催化剂选自二环己基碳二亚胺DCC、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU中的至少一者；

在步骤2）、3）、4）和5）中，所述溶剂选自NMP和THF混合液、DCM、THF、DMF、DMA、NMP中的至少一者；

所述树脂选自wang树脂、2-cl树脂和Rink树脂中的至少一者；

所述制备装置包括：内管（1）和外套管（2），所述内管（1）由上而下依次由出气段、主体段和抽滤段组成，所述外套管（2）套设于所述主体段的外部以制得所述外套管（2）、主体段之间形成有冷却腔；所述外套管（2）的一端的下方设置有进水口（6），另一端的上方设置有出水口（7）；所述出气段的顶部设置有干燥机构（3），所述抽滤段的下方设置有浸湿气支管（5），所述主体段的内部的底端设置有砂芯（4）；

在步骤3）中，相对于0.08-0.49g所述Fmoc-Asp(Otbu)-OH，所述溶剂的用量为15-30mL，DMA（二甲基乙酰胺）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）中的至少一者，所述DIEA的用量为0.5-1.5mL，所述催化剂的用量为0.3-1.9g；

所述活化反应满足以下条件：反应温度为-2℃～2℃，反应时间为0.5-2h；

在步骤4）中，相对于0.08-0.49g活化后的所述Fmoc-Asp(Otbu)-OH，所述树脂的用量为0.2-0.8g，所述HOBT的用量为4.0-5.0g，所述催化剂的用量为0.3-1.9g；

所述封端处理是通过向反应体系中添加封头试剂而进行，并且所述封头试剂由醋酸酐、吡啶Pyr和二甲基甲酰胺DMF组成；

相对于1g的所述树脂，所述DMF的用量为15-30mL，所述醋酸酐的用量为0.5-1.5mL，所述Pyr的用量为0.5-1.5mL；在步骤6）中，相对于1g的所述树脂，脱保护试剂的用量为50-100μL；所述脱保护反应至少满足以下条件：温度为25-30℃，时间为15-30min。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤3）中，在所述催化剂为DCC的情形下，相对于0.08-0.49g所述Fmoc-Asp(Otbu)-OH，所述催化剂的用量为0.6-1.8g；

在步骤4）中，在所述催化剂为DCC的情形下，相对于0.2-0.8g所述树脂，所述催化剂的用量为0.6-1.8g。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤3）中，在所述催化剂为TBTU、HBTU、HATU中的至少一者的情形下，相对于0.08-0.49g所述Fmoc-Asp(Otbu)-OH，所述催化剂的用量为0.3-0.4g；

在步骤4）中，在所述催化剂为TBTU、HBTU、HATU中的至少一者的情形下，相对于0.2-0.8g所述树脂，所述催化剂的用量为0.3-0.4g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2）中，所述溶剂的用量为10-25ml。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤2）中，所述溶剂浸湿所述内管（1）的内壁的时间为5-10min。