[发明专利]核苷磷酰胺类化合物的晶型及制法、用途、衍生组合物

权利要求书

1.核苷磷酰胺类化合物的晶型A，其特征在于：其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、17.27±0.2°、18.28±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；

优选的，其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、11.79±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、15.50±0.2°、17.27±0.2°、17.67±0.2°、18.28±0.2°、23.07±0.2°、23.51±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；

更优选的，其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、11.79±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、14.68±0.2°、15.50±0.2°、17.27±0.2°、17.67±0.2°、18.28±0.2°、19.44±0.2°、20.94±0.2°、23.07±0.2°、23.51±0.2°、25.13±0.2°、25.90±0.2°、26.64±0.2°、26.87±0.2°和28.38±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰；

优选的，晶型A的XRPD峰位与图1所示基本上相同。

2.根据权利要求1所述的核苷磷酰胺类化合物的晶型A，其特征在于：DSC图谱包括在约126.93℃处的特征峰。

3.权利要求1或2所述的核苷磷酰胺类化合物的晶型A的制备方法，其特征在于：核苷磷酰胺类化合物即为式I化合物，结构式如下：

包括以下步骤：

1)将固体形式的式I化合物溶解于良溶剂中形成澄清溶液；

2)然后向所述澄清溶液中添加反溶剂；

3)搅拌析出式I化合物的晶型A；

或静置至析出式I化合物的晶型A。

4.根据权利要求3所述的核苷磷酰胺类化合物的晶型A的制备方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：

步骤3)所述搅拌采用室温或者低温条件；

优选的，步骤3)所述低温条件为0-20℃；优选0-10℃；进一步优选0℃、5℃或10℃；

步骤3)静置采用室温下放置；

步骤3)静置优选放置同时缓慢地挥发溶剂；

步骤1)所述的良溶剂包括但不限于有机溶剂；

步骤1)所述有机溶剂包括具有1-10个碳原子的烃类、醇类、酮类、醚类、酯类、腈类、砜类、酰胺类以及氮杂环类；或者由上述溶剂形成的混合溶剂；

优选的，步骤1)所述具有1-10个碳原子的烃类包括卤代烷烃类和芳烃类；

优选的，步骤1)所述醚类包括链状醚类和环状醚类；进一步的，所述链状醚类包括呋喃类；更进一步的，所述呋喃类包括四氢呋喃类；更进一步的，所述环状醚类二氧六环类；

优选的，步骤1)所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、苯甲醚、环戊基甲醚、甲苯、三氯甲烷，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂；

步骤2)所述的反溶剂包括但不限于无机溶剂、有机溶剂；或者由上述溶剂形成的混合溶剂；

步骤2)所述的反溶剂无机溶剂为水；

步骤2)所述的反溶剂有机溶剂包括具有1-10个碳原子的烃类；

步骤2)所述的反溶剂具有1-10个碳原子的烃类包括烷烃类、烯烃类、炔烃类；

步骤2)所述的反溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂；

所述式I化合物与良溶剂的重量体积比按mg/mL计算，为1-80:1；优选10-60:1；

所述反溶剂与良溶剂的体积比为1:1-20，优选1:1-10；

步骤1)制备澄清溶液采用加热式I化合物与良溶剂形成的溶液的方式；

进一步的，加热温度为30℃-80℃，优选30℃-60℃，更优选40℃-50℃；

步骤1)制备澄清溶液将溶液过滤后得到澄清溶液。