[发明专利]2,3-二氮杂萘酮或2,3-二氮杂萘酚衍生物及其用途

说明书

本发明涉及化学合成药物技术领域，特别涉及PARP和HDACs双靶点抑制剂的2,3‑二氮杂萘酮或2,3‑二氮杂萘酚衍生物及其用途。本发明解决的技术问题是提供一类新型PARP和HDACs双靶点抑制剂的2,3‑二氮杂萘酮衍生物或2,3‑二氮杂萘酚衍生物。其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示。本发明的化合物，具有明显的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，具有有效的抗肿瘤作用，为抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶和组蛋白去乙酰化酶活性相关的抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，特别涉及PARP和HDACs双靶点抑制剂的2,3-二氮杂萘酮或2,3-二氮杂萘酚衍生物及其用途。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]是存在于真核细胞中的关键细胞核酶家族之一，具有促进DNA修复，控制RNA的转录，介导细胞死亡和调节免疫应答的功能。(D’Amours,et al.,biochem.J.,1999,342,249；Adda Fagagna,et al.,Nature Gen.,1999,23(1),76.)这些功能使PARP与广泛的疾病相关。PARP抑制剂已经证明与多种疾病的模型的疗效相关，特别是在缺血再灌注损伤模型的炎症性疾病，退行性疾病，细胞毒性化合物的对肿瘤细胞耐药后的保护和增强细胞毒性的癌症治疗。在多种肿瘤模型，PARP抑制剂已被证明能够增强放疗和化疗增加肿瘤细胞的凋亡，限制肿瘤生长，减少转移，延长荷瘤动物的生存。由于PARP具有广泛的生理活性，关于PARP抑制剂的研究一直都是一个研究热点，动物实验也证实了PARP抑制剂是多种疾病的有效治疗手段。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋白中的赖氨酸残基末端上的乙酰基水解掉，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(Christian,A.H.,etal.Curr.Opin.Chem.Biol.,1997,1,300；Kouzarides,T.,Curr.Opin.Genet.Dev.,1999,940.)此外，核小体组蛋白的去乙酰还与染色质组装，DNA修复与重组密切相关，(Polo,S.E.,et al.Cancer Lett.,2005,220,1；Vidanes,G.M.,et al.Cell,2005,121,973)。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如：转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等(Glozak,M.A.et al.Gene,2005,363,15)，正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，诸如：肿瘤，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病等。

目前，已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类：(1)异羟肟酸类化合物，功能基团为羟肟酸，代表物有TSA,SAHA(Curtin,M.L.,Garland,R.B.,Heyman,H.R.,etal.Succinimide hydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylase.Bioorg.Med.Chem.Lett,2002,12(20):2919-2923,LAQ824(Atadja,P.,Hsu,M.,Kwon,P.,etal.Molecules and cellular basis for the antiproliferative effects of the HDACinhibitor LAQ824·Novartis Found Symp,2004,259:249-266；(2)含2-氨基-8-氧-9，10一环氧癸酰基或不含有该基团的环四肽，如FK-228；(3)苯甲酰胺类化合物，代表物MS-275已进入临床研究；(4)短链脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸；(5)其他类，该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC的结构特征，但都含有抑制HDAC活性要求的一些或全部的结构亚单位。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为治疗上述疾病的研究热点。

发明内容