[发明专利]一种制备氟比洛芬杂质M的方法

说明书

本发明公开了一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以3，4‑二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M。本发明的制备氟比洛芬杂质M的方法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制氟比洛芬的质量等方面做出贡献。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体是一种制备氟比洛芬杂质M的方法。

背景技术

氟比洛芬，化学名为2-(2-氟-4-联苯)丙酸，CAS：5104-49-4，具有下式所示的化学结构：

氟比洛芬(Flurbiprofen)是英国布兹公司开发的一种非甾体消炎镇痛药。该药于1976年在英国上市，目前已列入英国、美国等多国药典，该药是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，是优秀的非甾体消炎镇痛药之一，能抑制前列腺素制备环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用。其消炎和镇痛作用分别为阿司匹林(亦称乙酰水杨酸)的250倍及50倍。主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎。也可预防手术摘除晶状体后发生无晶状体囊样斑点状水肿，抑制手术中瞳孔收缩，白内障及小梁成形氩气激光手术后眼睛炎症的治疗。还适用于其他一些原因如外伤、扭伤、手术等引起的疼痛。

氟比洛芬的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M，此12杂质的结构如下：

上述12种杂质采用混合对照的方式进行系统适应性试验以控制杂质，现有文献中未见有关于制备氟比洛芬杂质M的高效合成方法。

《化学药物杂质研究的技术指导原则》([H]GPH3-1，第6～7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。

氟比洛芬杂质M是氟比洛芬质量标准中所关注的杂质之一，其对于氟比洛芬杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的氟比洛芬杂质M的方法，对于氟比洛芬杂质的相关研究意义重大。它可以用于氟比洛芬生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种制备氟比洛芬杂质M的方法，以3，4-二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M；总反应流程式为：

作为本发明进一步的方案：所述的氟比洛芬杂质M由1-氯乙基乙酸酯与2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在碱性条件下取代反应得到的，反应方程式为：

作为本发明进一步的方案：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或三乙胺。

作为本发明进一步的方案：所述的2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1,1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下水解脱羧得到的，反应方程式为：

作为本发明进一步的方案：所述的(3-氟[1,1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯与苯硼酸在碱性条件下，加入催化剂偶联得到的，反应方程式为：