[发明专利]一种制备氟比洛芬杂质M的方法

权利要求书

1.一种制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，以3，4-二氟硝基苯为起始原料，与甲基丙二酸二乙酯发生取代反应，然后经还原反应、重氮化反应、偶联反应、水解脱羧反应、取代反应后得到高纯度的氟比洛芬杂质M；总反应流程式为：

具体步骤如下：

第一步：取代反应，合成2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由3,4-二氟硝基苯与甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下发生取代反应得到的；步骤为：在瓶中加入12.04g甲基丙二酸二乙酯，100ml无水THF，搅拌，在0～5℃加入8.91g叔丁醇钾，加完搅拌30分钟，然后缓慢加入3，4-二氟硝基苯，20～25℃反应12h，反应完浓干，加入100ml饱和氯化铵溶液，150ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得黄色油状2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第二步：还原反应，合成2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯还原得到的；步骤为：在瓶中加入7.0g 2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，45ml乙醇，搅拌，15～20℃下加入700mg钯碳，20～25℃通入氢气反应14h，反应完过滤，滤饼用30ml的乙酸乙酯洗，滤液浓缩干，得到黄色油状2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第三步：重氮化反应，合成2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯在酸性条件下与亚硝酸钠、碘化钾重氮化反应得到的；步骤为：瓶中加入6.428g 2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，43ml水和40ml甲苯，搅拌，0～5℃滴加入9ml浓盐酸，搅拌30min，再滴加1.9g亚硝酸钠水溶液，反应30min，加入7.62g碘化钾，20～25℃反应4h，反应完加入40ml水和60ml乙酸乙酯萃取，有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗，有机相无水硫酸钠干燥，浓干有机相得棕红色油状2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第四步：偶联反应，合成(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯与苯硼酸在碱性条件下，加入催化剂偶联得到的；步骤为：瓶中加入6.4g 2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，46ml四氢呋喃和40ml水搅拌，20～25℃加6.8g入碳酸钾，2.2g苯硼酸，640mg四(三苯基膦)钯，回流反应14h；反应完过滤，滤液乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干得浅黄色油状(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；

第五步：水解脱羧反应，合成2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在碱性条件下水解脱羧得到的；步骤为：瓶中加入4.5g(3-氟[1，1'-联苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯，25ml乙醇，25ml水，搅拌，加入2.6g氢氧化钠，80℃回流10h；浓干乙醇，加入50ml水，稀盐酸调pH＝1～3，乙酸乙酯萃取分层，有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓干纯化得到白色至类白色固体粉末2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；

第六步：取代反应，合成氟比洛芬杂质M；氟比洛芬杂质M由1-氯乙基乙酸酯与2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在碱性条件下发生取代反应得到的；步骤为：在瓶中加入0.6g反应底物，10ml二氯甲烷，搅拌降温，室温加入750mg碳酸钾，反应10min，缓慢滴加451mg 1-氯乙基乙酸酯，滴加时间10min；10min后升至30-45℃反应14h，反应完浓干，0℃加入饱和氯化铵调pH＝7，20ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相用10ml饱和氯化钠溶液洗，浓干得无色至浅黄色油状氟比洛芬杂质M。

2.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬杂质M的方法，其特征在于，所述的第一步取代反应中，叔丁醇钾替换为叔丁醇钠。