[发明专利]3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了3‑(萘‑1‑甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构通式为具有该结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体或前药具有较高的hURAT1抑制活性，对MDCK‑hURAT1细胞对尿酸的转运有较强的抑制活性，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1转运尿酸相关的疾病，特别是高尿酸血症的药物。通过与其他治疗高尿酸血症药物联用，有望对高尿酸血症取得更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及新化合物及其应用，特别涉及3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

尿酸排泄的减少是产生高尿酸血症的主要原因。尿酸血症引发的痛风近年来发病率明显上升，且趋于年轻化，使得人们对痛风的治疗日益重视。

人体内的尿酸盐2/3通过肾脏排泄，大部分经过肾脏过滤的尿酸盐都被人体重吸收。人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1，human urate transporter 1)是位于肾小管上皮细胞刷状缘部位的尿酸转运体，属于有机阴离子转运蛋白（organic anion transporters，OATs）SLC22家族。该转运蛋白可促进肾小管对尿酸的重吸收，决定尿酸从肾脏排出多少，抑制hURAT1可显著抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。因此hURAT1被认为是高尿酸血症的可治疗靶点。

苯溴马隆是目前最有效的促尿酸排泄药，但毒副作用大，尤其是可引起爆发性肝炎，所以一直未被FDA批准在美国上市，欧洲也曾经一度叫停，只是因为没有更合适的可选药物，除法国外，目前又在临床使用。2015年12月，第一个靶向于hURAT1的选择性抑制剂Lesinurad被FDA批准上市，但其活性远比苯溴马隆低(约为1/100)。因选择性强，毒副作用低，FDA只批准该药200mg片剂作为辅助药物，与别嘌呤醇或非布司他联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。因此，高活性hURAT1选择性抑制剂的研究成为特异性促进尿酸排泄药物的重要研究方向，对开发高效的治疗高尿酸血症药物，成为本领域满足痛风等疾病治疗策略需求的主要任务之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用。

本发明所采取的技术方案是：

具有通式所示结构的化合物及其衍生物，其衍生物包括药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构或前药；通式如下

式中，R₁、R₂和R₃独立选自H、卤素、CN、NO₂、NH₂、NHMe、NMe₂、OH、OCH₃、OEt、OCF₃、CF₃、磺酰基、磺酰基烷基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C₆芳基、C_5-6杂芳基、C_3-6杂脂环基、C₆芳环并杂环基等，其中m=0～4，n=0～3；

R₄和R₅独立选自H、CH₂F、CH₂Cl、CH₂Br、CHF₂、CHCl₂、CHBr₂、CF₃、C_1-6烷基、磺酰基、磺酰基烷基，或与骨架碳形成C_3-6环烷基；