[发明专利]一种两亲性星形喜树碱聚合物前药及其制备方法

权利要求书

1.一种两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应的引发剂：将环糊精和2-溴代异丁酰溴溶解在N-甲基吡咯烷酮中反应48h，纯化的产物记为CD-Br；

（2）制备还原敏感或非还原敏感的单体MABHD/MAHDO：将双（2-羟基乙基)二硫醚/1,6-己二醇(BHD/HDO)、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的混合物置入四氢呋喃中，搅拌过夜，柱层析提纯获得所需产物，标记为MABHD/MAHDO；其中，BHD/HDO、三乙胺、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯的摩尔比为5:(0.3-1):(0.3-1)；

（3）制备还原敏感或非还原敏感的CPT前驱体：将MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的混合物置入二氯甲烷中，搅拌过夜，提纯获得CPT前驱体，记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT；其中，MABHD/MAHDO、三光气与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(2-5):1:(5-10)；

其中BHD/HDO的化学式为，其中制备还原敏感的CPT前驱体时XX定义为S-S，制备非还原敏感的CPT前驱体时XX定义为C-C；

（4）制备星形聚合前药CD-PCPT：将CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，在室温避光反应24h；纯化得到产物，记为CD-PCPT；其中，CD-Br、MABHD-CPT/MAHDO-CPT、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5-20):(0.5-1.5):1，N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为(1-3):(2-4)；

（5）制备两亲性星形喜树碱聚合物前药CD-PCPT-POEGMA：将CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺溶解在1,4二氧六环和二甲基亚砜的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，在室温避光反应24h，纯化得到产物，记为CD-PCPT-POEGMA；CD-PCPT、OEGMA、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:(5-30):(0.5-1.5):(1-2)，1,4二氧六环和二甲基亚砜的体积比为(1-3):(2-5)。

2.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，OEGMA化学式，n=2-9。

3.根据权利要求2所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，OEGMA化学式，n=2，3，5或9。

4.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，CD-Br的合成具体方法如下：氩气氛围条件下，首先将环糊精（CD）溶于无水N-甲基吡咯烷酮中并冷却至0℃，接着将溶于N-甲基吡咯烷酮的2-溴代异丁酰溴在搅拌条件下滴加至上述溶液中，在0℃下反应2h然后在室温反应48h，再纯化得到产物。

5.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，MABHD/MAHDO的合成具体方法如下：在温度≤0℃和氩气氛围条件下，溶于一定量的四氢呋喃的甲基丙烯酰氯逐滴加入到BHD/HDO、三乙胺、四氢呋喃的混合溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，柱层析得到纯净的产物。

6.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，CPT前驱的合成具体方法如下：在室温和氩气氛围条件下，将CPT，三光气，4-二甲氨基吡啶的混合物分散到二氯甲烷中，将溶于二氯甲烷的MABHD/MAHDO逐滴加入到上述溶液中，反应过夜；得到的混合物用乙酸乙酯稀释，再用分别用水、盐酸和饱和食盐水洗涤，旋干，再用乙醚洗涤，得到CPT前驱体，记为MABHD-CPT/MAHDO-CPT。