[发明专利]氘代N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2;4-二取代苯基]-反式-2;4-戊二烯酰胺

说明书

本发明提供了一种氘代N‑[5‑(嘧啶‑2‑氨基)‑2,4‑二取代苯基]‑反式‑2,4‑戊二烯酰胺，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药。与现有技术相比，本发明以氘原子取代了相关部位的氢原子，体积变化不明显，含氘有机化合物进入机体后不易被体内活性物质所识别，且由于碳‑氘键稳定不易断裂，含氘有机化合物氧化还原性增强，使其在体内不易被代谢降解，阻碍其正常代谢循环，同时其脂肪链长脂溶性高，从而增强了式(I)所示的氘代物的生物利用度，因此将其用于治疗或预防癌症，在体内降解速度减慢，延长了药物的半衰期，增加了血药浓度，扩大了给药时间间隔，最终减小了医疗剂量，降低了其毒副作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种氘代N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺及应用。

背景技术

EGFR是HER/erbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区。当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同源二聚体或异源二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

人类许多癌症(如胃癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌等)的EGFR表达增高。因此erbB拥有与抗癌药物结合的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多抑制剂现在应用于临床上，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、卡奈替尼、达克替尼等，Biochemicaland Biophysical Research Communications(2004,319,1-11)和New England Journalof medicine(2008,358,1160-1174)中有详细论述。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase-inhibitor，TKI)是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

随着这些抗癌药物广泛使用，在癌症治疗过程中已经出现获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50～60％的临床耐药性患者中检测到该突变，因此发展新型EGFR突变体抑制剂非常迫切和需要。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种氘代N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺及其应用，该氘代物的生物利用度较高。

本发明提供了一种氘代N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺，如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药：

其中，A选自取代或未取代的吡唑并吡啶基、取代或未取代的氢化吡唑并吡啶基、取代或未取代的吲哚基；所述取代的吡唑并吡啶基、取代的氢化吡唑并吡啶基与取代的吲哚基中的取代基各自独立地选自氘、C1～C5的烷基与C1～C5的氘代烷基中的一种或多种；

R1选自氢、氘、卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的氘代烷基或氰基；