[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

说明书

本发明提供一种阿哌沙班的制备方法，利用3‑甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺(Ⅱ)和4‑硝基苯胺为原料，经还原胺化、分子内酰胺化反应生成1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮‑4‑乙酰胺(III)，然后和卤代试剂反应得到1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮‑3,3‑二卤代‑4‑二卤代乙酰胺(Ⅳ)，和4‑甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到l‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑(4‑硝基苯基)‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺(V)，再经氢化还原反应，和5‑氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。本发明方法操作简便、安全绿色、成本低、选择性高，且产物的收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及一种阿哌沙班的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban，Ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。

阿哌沙班的化学结构式如下所示：

专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，其一为以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮、碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经氯甲酸异丁酯酯化、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％。其二，以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。上述两条路线的反应方程式描述为如下合成路线1。

合成路线1

上述阿哌沙班的两条制备路线中，所用原料(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯、1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮价格高，反应步骤多，操作繁琐，总收率低，废水量大，不利于工业化生产。