[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

权利要求书

1.一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中，在还原剂的作用下，式Ⅱ化合物和4-硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式III化合物；

其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-CH₂Ph；其中Ph代表苯基；

(2)于溶剂B中，式III化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；

其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；

(3)于溶剂C中，在碱的催化下，式Ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到式Ⅴ化合物；

(4)于溶剂D中，在加氢催化剂的催化下，式Ⅴ化合物经氢化还原反应制备式Ⅵ化合物；

(5)于溶剂E中，在还原剂F的作用下，式Ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)；

2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：

a、所述溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；

b、所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合；

c、所述式Ⅱ化合物为3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单乙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单异丙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单叔丁酯单酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸单苄酯单酰胺中的一种；

d、所述还原剂、4-硝基苯胺和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。

3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：

a、所述还原胺化反应温度为20-100℃；

b、所述分子内酰胺化反应温度为50-130℃。

4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的任一项或多项：

a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式III化合物的质量比为(5-50):1；

b、所述卤代试剂为氯气、五氯化磷、硫酰氯、溴素或五溴化磷中的一种；所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-8.0)：1；

c、所述卤代反应温度为20-90℃。

5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：

a、所述溶剂C为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-30):1；

b、所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述碱和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-6.0):1；

c、所述4-甲氧基苯肼盐酸盐和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1。

6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述缩合反应的温度为30-100℃。