[发明专利]IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat中间体4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑3‑(4‑((2‑溴乙基)氨基)‑1,2,5‑噁二唑‑3‑基)‑1,2,4‑噁二唑‑5(4H)‑酮(VI)的制备方法。其特征是包括下列反应式，本发明的方法具有原料易得、反应条件温和等特点，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat(I)中间体的制备方法。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase，简称IDO)是一种含有亚铁血红素的单体酶，其包含两种亚型，分别为吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine-2,3-dioxygenase 1，简称IDO1)和吲哚胺2,3-双加氧酶2(Indoleamine-2,3-dioxygenase 2，简称IDO2)。IDO能够催化色氨酸通过氧化反应转化成N-甲酰犬尿氨酸，当IDO过量表达时，会导致体内色氨酸大量降解和N-甲酰犬尿氨酸聚集。研究发现，IDO与多种疾病的发病机制密切相关，如：癌症、抑郁症、阿尔兹海默症等。

Epacadostat(INCB-24360，I)，化学名为(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-4-(2-(氨基磺酰氨基)乙氨基)-3-甲肟基-1,2,5-噁二唑，由美国Incyte制药公司开发的一种选择性IDO1抑制剂，目前已有多个适应症进入了临床III期和II期研究，主要用于卵巢癌、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等治疗。其结构式如下：

目前，文献报道的Epacadostat(I)的合成路线主要有如下几种：

路线一(WO 2015070007)：

该路线以丙二腈为起始原料，经9步反应制得I，总体反应条件可控，但总收率仅为12.2％。另外，由于反应中使用价格较贵的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(XI)，导致生产成本较高。

路线二(WO 2015070007)：

该路线如以氯磺酰异氰酸酯计，只需4步反应；但以化合物V计，总收率仅为12.1％。另外，氯磺酰异氰酸酯对呼吸道和皮肤有强烈刺激性，且毒性大，不利于劳动保护。

路线三(US 8796319)：

该路线以丙二腈为起始原料，经14步反应制得I，工艺路线长，总收率为25.7％；另外，在第8步反应中，需要超低温操作和使用三溴化硼试剂，不利于工业化生产。

路线四(WO 2017124822)：

该路线以丙二腈为起始原料，经7步反应制得I。路线虽然较短，但第5步使用的氮丙啶是一种剧毒、易燃试剂，不利于劳动保护；第6步需要高温微波反应，难以放大生产。

综上所述，综合考虑原料成本、反应步骤、反应条件、工业化放大、以及劳动保护等因素，路线一具有综合优势，是一条工业化前景较好的工艺路线，但其也存在缺点，有待改进。

发明内容