[发明专利]环孢菌素形式2的持续作用型制剂

说明书

本文公开了通过向结膜下空间施用包含环孢菌素A形式2和水凝胶的制剂来治疗眼睛疾病的方法。

本申请是2012年11月14日提交的申请号为PCT/US2012/064988、发明名称为“环孢菌素形式2的持续作用型制剂”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2014年7月9日进入中国国家阶段，其申请号为201280066567.8。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559,838以及2011年11月23日提交的美国临时专利申请号61/563,199的优先权，所述两个美国临时专利申请的全部内容都以引用的方式并入本文中。

发明背景

环孢菌素A是一种在美国被批准用于治疗干眼症的局部眼用制剂中的活性成分。局部环孢菌素还用于控制其它眼科病状，如屈光手术后角膜敏感性恢复、结膜和角膜发炎、角膜结膜炎、移植物抗宿主疾病、移植后青光眼、角膜移植、霉菌性角膜炎、睑板腺功能障碍、泰格森氏浅层点状角膜炎(Thygeson′s superficial punctate keratitis)、葡萄膜炎和西奥多氏上缘角膜结膜炎(Theodore′ssuperiorlimbickeratoconjunctivitis)。

患者顺应性是极其重要的，但是许多患者未能顺应眼部药物治疗。此外，除干眼症以外的病状的一些治疗的给药频率要高于对Restasis所批准的一天两次的给药频率，并且在多次给药将会有益于患有严重病状如移植物抗宿主疾病的某些患者之后可能在组织中递送浓度高于Restasis的环孢菌素A。

一些眼部疾病可能需要长期疗法。例如，国家眼睛研究所(National EyeInstitute；NEI)已经完成了一项研究，旨在评价1mg和2mg可生物降解的环孢菌素植入物治疗葡萄膜炎的效果。NEI还正在研究不可降解的环孢菌素植入物对于治疗移植物抗宿主疾病的使用效果。然而，应注意，在剂量已经耗尽之后移去不可降解的植入物需要第二次手术。NEI还进行了其它一些相关研究，或者所述相关研究处于招募患者来进行研究的过程中。尚未公开这些NEI研究的结果。

在较长的一段时间内(数周或数月)不断地递送高水平的环孢菌素的单次植入或单次注射是合乎需要的。多个月地使用可生物降解或可生物蚀解的递送系统，该系统以等于或大于Restasis的浓度向目标前眼组织递送环孢菌素，这显然是合乎需要的。也希望得到可注射制剂，这将避免手术。能通过22号针(或更小)并且避免在使用套管针、较大针或手术植入时可能发生的眼部组织损伤的制剂也是合乎需要的。

所报道的将环孢菌素制剂注射到结膜中以进行长期疗法的成功案例非常有限：虽然已经由一些微球体和其它制剂显示了短期功效，但是未有任何制剂能显示出与Restasis相比时，持续至少3个月的时段内在向前部组织递送环孢菌素方面等效或更佳。

能通过22号针递送的可生物降解的植入物不能经足够的时段递送足够的药物来满足需要。可生物降解的形成凝胶的悬浮液表现得较好，但是仍不能满足需要。

本发明人已经惊人地发现，本发明的制剂当通过22号或更小的针递送到眼睛的结膜下空间时会在一段持续的时间内向最前眼部组织递送环孢菌素A。

附图简述

图1示出了新型结晶形式(本文指定为形式2)、四方晶形(本文指定为形式1)和斜方晶形(本文指定为形式3)的CsA的特征X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2示出了CsA结晶形式2的XRPD衍射图。

图3示出了CsA形式2的水吸附/脱附型态。

图4示出了从含1％PS80的0.04％制剂回收的CsA形式2的MDSC分析结果。

图5示出了眼睛的前面以及结膜相对于角膜缘和角膜的不同象限。