[发明专利]托伐普坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种托伐普坦中间体的制备方法，它是由1‑(4‑硝基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓在有机溶剂中经催化氢化得到1‑(4‑氨基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓；所述催化氢化采用的催化体系为金属氯化物+钯炭催化剂；所述金属氯化物为氯化锂或者三氯化铟。本发明的方法采用LiCl/InCl₃+钯炭催化剂作为催化氢化体系，该催化氢化体系不仅能够获得较高的反应收率，而且可以有效避免脱氯反应的发生，从而获得较高的产物纯度。而且本发明的方法对环境污染较小，生产成本较低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种托伐普坦中间体1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。

背景技术

托伐普坦的英文名称为Tolvaptan，商品名为Samsca，化学名称为N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构如下：

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托伐普坦是一种选择性加压素V₂受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V₂受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，具有较好的开发应用前景。

中国专利文献CN102060769A公开了一条合成托伐普坦的路线，对于该合成路线中的第二步，也即1-(4-硝基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅱ）硝基还原制备1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅰ）。

该文献以及中国专利文献CN105315169A采用的均是氯化亚锡还原法。氯化亚锡还原法的不足在于：收率较低，不超过80%，不适合工业化生产。

对于上述硝基还原反应，中国专利文献CN103373960A和CN106883175A采用的则是铁粉还原法，铁粉还原法可将收率提高到90%以上，但是铁粉还原法对环境污染较大，同样不适合工业化生产。

另外，对于硝基还原为氨基，贵金属催化氢化法也是较为常见的。然而，由于化合物Ⅱ的7位上含有氯原子，采用贵金属催化氢化法会造成大量氯原子脱落，从而生成难以分离的副产物1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为副产物Ⅲ），导致产物纯度较低，仍然不适合工业化生产。

化合物Ⅰ、化合物Ⅱ以及副产物Ⅲ的结构分别如下：

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发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种对环境污染较小、反应收率较高、产物纯度较高、适合工业化生产的托伐普坦中间体的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种托伐普坦中间体的制备方法，它是由1-(4-硝基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅱ）在有机溶剂中经催化氢化得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅰ）；所述催化氢化采用的催化体系为金属氯化物+钯炭催化剂；所述金属氯化物为氯化锂或者三氯化铟。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或者两种，优选为甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种，更优选为甲醇。