[发明专利]PIK3IP1蛋白在调节T细胞反应和制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

癌症中存在一些关键的负向调控因子会破坏具有保护性的抗肿瘤免疫系统。本发明研究发现PIK3IP1蛋白在调节T细胞反应中具活性，其胞外域部分的融合蛋白在体内可促进T细胞增殖，并且和4‑1BB激活性抗体联合可抑制肿瘤生长。在此基础上，本发明提出了PIK3IP1蛋白在调节T细胞反应和用于个体癌症治疗的方法及其应用，并提出了用于调节机体免疫反应和抗肿瘤的包含PIK3IP1蛋白或其胞外域的药物组合物和试剂盒产品。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及PIK3IP1蛋白在调节T细胞增殖、调控T 细胞活化和制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

T细胞是获得性免疫系统最核心的要素。根据T细胞表面的糖蛋白的不同，T 细胞可以分为CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞。而循环性的CD4⁺和CD8⁺T细胞在体 内巡逻时可以区分这种蛋白是异物还是自身的多肽，外源性的蛋白会释放免疫 系统处于危险的信号，导致T细胞激活，同时启动其他免疫细胞，然后杀死靶细 胞。在对抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心的执行者，首先被T细胞受体介导 的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T细胞反应 的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。

在生理情况下，一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性 疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通 过免疫检查点，抑制T细胞激活，从而逃避免疫损伤。因此，通过不同方法增强 T细胞的激活对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增强 T细胞激活的有效策略之一。以免疫检查点阻断为代表的肿瘤免疫治疗与其它治 疗的联合正在被日益关注。免疫系统可以识别肿瘤细胞表达的异常蛋白并将肿 瘤细胞杀灭，但是在癌症患者身上，这个过程是有缺陷的。另外，肿瘤细胞可 以调用其他多种机制逃避免疫系统的监视，也有一些肿瘤细胞会诱导调控T细胞 限制细胞毒T细胞，导致其无法攻击肿瘤细胞。

机体的免疫反应受到多种类型免疫细胞、细胞因子等的调控，以抵御危险 信号和外来抗原的攻击；T细胞在免疫应答过程中发挥了重要作用。调节机体免 疫反应并维持自身抗原引起的免疫耐受，有赖于一个由共刺激和共抑制分子组 成的复杂网络的参与。T细胞活化受协同信号网络的调控，这种调控贯穿于T细 胞反应的全程。B7/CD28为代表的Ig超家族和TNF受体超家族的一些成员构成了T细胞共刺激分子的主体。这些协同信号通路的重要性在人类多种疾病中得到了 证实，包括移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病、感染和肿瘤。从数目众多的 临床试验中可以看出，除了大家熟知的CTLA-4，越来越多的检查点调控分子及 信号通路，如程序性死亡分子(PD)-1和B7-H4通路被发现在多种疾病的治疗中 发挥作用。近年来，新的检查点调控分子，如T细胞活化的V-区Ig抑制分子 (VISTA)和B7-H6被陆续发现和证实。