[发明专利]一类3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用

说明书

本发明公开了一类3‑位官能团化的N(O,S)‑杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用。其结构为：其中：n为0或1；X表示碳原子或氮原子；Y表示NH、NMe、氧原子或硫原子；Z表示NH、氧原子、硫原子、亚砜基或砜基；当Z为硫原子、亚砜基或砜基时：R₁表示C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；R₂表示H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；R₁与R₂相同或不同；所述R₁和R₂各自为1个或2个；当Z为NH或氧原子时：R₁、R₂表示H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、硝基、氨基或羟基；R₁与R₂相同或不同；所述R₁和R₂各自为1个或2个。本发明研究发现该类衍生物具有较强的抗呼吸道合胞病毒活性，有望开发成为临床有效的抗病毒药物。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一类3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用。

背景技术

呼吸道合胞病毒(Human Respiratory Syncytial Virus，RSV)属于副粘病毒科、肺病毒属，是单股负链RNA包膜病毒。呼吸道合胞病毒是引起婴幼儿下呼吸道感染的最重要的病毒病原，超过70％婴幼儿在出生后一年内感染过呼吸道合胞病毒。全球5岁以下儿童，每年由呼吸道合胞病毒引起的急性下呼吸道感染(Acute lower respiratory tractinfection,ALRIs)人数约338万，占全部5岁以下儿童ALRIs人数的22％，死亡人数约6.6万到19.9万。在中国，23.6％-25.0％的婴幼儿急性下呼吸道感染由呼吸道合胞病毒感染引起的。老年人和存在免疫缺陷的人群也易遭受呼吸道合胞病毒引起的严重感染，且有感染史者易发生肺功能异常、支气管哮喘等肺部疾患。在美国每年呼吸道合胞病毒感染会导致约17.7万名老年人住院，约有1.1万人死亡。据估计，每年住院费用超过10亿美元。

到目前为止，美国食品药品监督管理局仅批准帕利珠(Palivizumab)和利巴韦林(Ribavirin)两种药物用于呼吸道合胞病毒感染防治。帕利珠主要用于预防患有慢性肺部疾病和先天性心脏病等高危儿童以及早产儿的呼吸道合胞病毒感染，并不能用于呼吸道合胞病毒感染后治疗，且费用昂贵。利巴韦林可用于呼吸道合胞病毒严重感染的治疗，但存在疗效一般及副作用大等问题，美国儿科协会(American Academy of Pediatrics)并不推荐将利巴韦林用于呼吸道合胞病毒感染患儿的治疗。尽管基于对呼吸道合胞病毒生命周期的了解，以及对呼吸道合胞病毒与宿主细胞相互作用的认识，设计了多种抗呼吸道合胞病毒药物，但至今尚未有安全、高效的抗呼吸道合胞病毒治疗性药物问世。因而，寻找安全、高效的抗呼吸道合胞病毒治疗性药物，具有重要的研究价值。

发明内容

基于以上背景技术，本发明应用抗呼吸道合胞病毒药物高通量筛选技术平台，对国家新药化合物库(001C-120C)中的52800种化合物进行初筛和复筛，获得48个具有抗呼吸道合胞病毒活性的化合物。通过分析化合物的合成难度、成药性、稳定性和毒性等，确定对6092B-E5(2-((1H-吲哚-3-基)硫基)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺)进一步结构修饰和改造，并对其衍生物进行进一步活性评价，发现一类3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物具有良好的抗呼吸道合胞病毒作用。

本发明采用以下具体方案：

一类3-位官能团化的N(O,S)-杂茚类衍生物，其结构如式1所示：

其中：n为0或1；

X表示碳原子或氮原子；

Y表示NH、NMe、氧原子或硫原子；