[发明专利]一种维纳卡兰中间体3;4-二甲氧基苯乙基2;2;2-三氯乙酰亚胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种维纳卡兰中间体3,4‑二甲氧基苯乙基2,2,2‑三氯乙酰亚胺的制备方法。该方法包括：(1)将化合物3，4二甲氧基苯乙醇加入到溶剂中，控制体系温度为0‑25℃，搅拌至完全溶解；(2)加入催化量的有机碱，滴加三氯乙腈，控制体系反应温度为15‑45℃，搅拌至反应完毕，得到3,4‑二甲氧基苯乙基2,2,2‑三氯乙酰亚胺的溶液；(3)将步骤(2)得到的溶液直接用于下一步反应或在减压下除去溶剂得到3,4‑二甲氧基苯乙基2,2,2‑三氯乙酰亚胺。该方法采用有机碱作为催化剂，实现了较高的催化效率，且避免了使用氢化钠，安全性高，具有操作简单、条件温和、易于工业化生产等特点。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种维纳卡兰盐酸盐的中间体3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。

3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺是维纳卡兰合成过程中的中间体。公开号为WO200688525、WO2006138673的专利申请报道了以叔丁醇钾为碱、甲基叔丁基醚为溶剂的合成方法，后处理繁杂，成本高，不适合工业化生产。公开号为WO200688525的专利申请还报道了以氢化钠作为碱，并经过淬灭、萃取等的后处理过程，这是此类反应实验室中通用的方法。我公司公开号为CN104610121的专利申请也采用氢化钠作为碱，并经过淬灭、萃取等的后处理过程。实验发现，这种实验条件在小试反应中具有很好的实验效果，安全性也可以在一定程度上得到控制，但是进行放大反应后发现，后处理过程非常危险，残留的氢化钠与水作用很容易放出火花，考虑到生产环境下涉及到易燃的各种有机溶剂，这是很大的安全隐患，因此这种实验条件不太适合工业化生产。

为了找到安全高效的适合工业化条件下的实验条件我们进行了本发明的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种维纳卡兰盐酸盐的中间体3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺的制备方法，该方法采用有机碱作为催化剂，实现了较高的催化效率，且避免了使用氢化钠，安全性高，具有操作简单、条件温和、易于工业化生产等特点。

为了达到上述目的，本发明采用的技术手段为：

本发明的一种维纳卡兰中间体3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物3，4二甲氧基苯乙醇加入到溶剂中，控制体系温度为0-25℃，搅拌至完全溶解；

(2)加入催化量的有机碱，滴加三氯乙腈，控制体系反应温度为15-45℃，搅拌至反应完毕，得到3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺的溶液；

(3)将步骤(2)得到的溶液直接用于下一步反应或在减压下除去溶剂得到3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺；

其中，所述的有机碱包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺(TEA)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

在本发明中，优选的，所述的溶剂为二氯甲烷。

在本发明中，优选的，步骤(1)中控制体系温度为0-15℃。

在本发明中，优选的，步骤(2)中加入的有机碱与3，4二甲氧基苯乙醇的摩尔比为1：5～1000，更优选为1：100。