[发明专利]一类阿司匹林衍生物及其制法和应用

说明书

本发明公开了一类具有式I或式II所示结构的乙酰水杨酸衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物及其在制备抑制乙酰肝素酶的制剂中的应用。本发明还公开了乙酰水杨酸衍生物的制备方法。本发明化合物能显著抑制乙酰肝素酶的活性，对各种肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，可用于制备抗肿瘤的药物。本发明化合物制备方法简单，操作简便，所得化合物纯度好、收率高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一类阿司匹林衍生物及其制法和应用。

背景技术

乙酰肝素酶(Heparanase,HPSE-1)，哺乳动物体内唯一能够识别硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)侧链-HS结构的内源性β-葡萄糖醛酸酯酶，与肿瘤的转移密切相关。乙酰肝素酶通过切割HSPG上的HS链促进细胞的迁移和浸润过程，引起细胞外基质和细胞基底膜的降解，从而破坏癌细胞转移的屏障；通过释放尿激酶型纤溶酶及组织纤溶酶激活物，激活纤溶酶原，活化基质中的金属蛋白酶，以促使硫酸乙酰肝素结合的碱性成纤维细胞生长因子的释放，从而发挥促进细胞转移的作用(Biochim Biophys Acta,2001,1471(3):M99-M108；Biochemistry,2005,44:12103-12213；IntJBiochem CellB,2006,38(12):2018-2039)。乙酰肝素酶在肺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。同时，HPSE还能将HS链上结合的VEGF、bFGF、HGF等血管新生促进因子释放到肿瘤细胞附近，诱导肿瘤组织的血管新生(Cancer Research,2010,70:5649-5669；MolecularCancer Therapeutics,2013,12:1190-1201；WorldJournal ofSurgical Oncology,2014,12:85)。因此，乙酰肝素酶在肿瘤血管的生成、肿瘤的增生、浸润以及转移中起到了重要的作用。对于乙酰肝素酶抑制剂的研究和筛选已成为人类寻找癌症治疗潜在药物的新方向。

目前处于研发前沿的乙酰肝素酶抑制剂均为肝素类似物，而相关的小分子抑制剂研发工作无突破性进展。PI-88是澳大利亚Progen公司生产的乙酰肝素酶抑制剂，相对分子质量为2300，是高度硫酸化的甘露聚糖寡聚糖的混合物，是有前景的抗肿瘤候选药物，其作为抗肿瘤药物已经进入临床研究。现有的抑制剂如肝素类似物和硫酸化多糖，很难制备单抗并常常伴随抗凝血作用，而抗体和疫苗类拮抗剂生产工艺复杂，生产成本高，还经常引起剧烈的免疫反应。为了进一步提高乙酰肝素酶抑制剂的选择性和生物利用度，降低其毒副作用，研究开发乙酰肝素酶小分子抑制剂已成为现代抑制剂类药物研发的热点。

近年来，研究发现乙酰肝素酶为阿司匹林潜在的抗肿瘤转移作用靶点。研究表明，阿司匹林通过结合于调节乙酰肝素酶的酶活关键氨基酸Glu225位，抑制酶活功能，调控相关信号通路，从而抑制肿瘤的血管新生和转移。基于这个发现，为了进一步提高阿司匹林对乙酰肝素酶的抑制活性，降低其毒副作用，本发明设计合成了一类新的乙酰水杨酸类似物，作为一类新的小分子乙酰肝素酶抑制剂用于抗肿瘤，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是：提供一类阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物，与阿司匹林相比，对乙酰肝素酶的活性抑制作用更强，具有更好地抑制肿瘤细胞活性和作用。

本发明还提供了一类阿司匹林衍生物的制备方法。

本发明又提供了阿司匹林衍生物或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物制备抑制乙酰肝素酶的制剂中的应用。

本发明采用的技术方案如下：

一类具有式I或式II所示结构的阿司匹林衍生物

或其异构体、前药、药学上可接受的盐、复盐、溶剂化物，其中X＝C，N，O，或S；n＝0，1，2，3，或＞3。